Early pregnancy loss is a frustrating and heart-wrenching experience for both the patient and the physician. Early pregnancy loss is unfortunately the most common complication of human gestation, occurring in as many as 75% of all women trying to conceive. Most of these losses are unrecognized and occur before or with the next expected menses. Of those that are recognized, 15-20% result in spontaneous abortions (SABs) or ectopic pregnancies. Approximately 5% of couples trying to conceive have 2 consecutive miscarriages, and approximately 1% of couples have 3 or more consecutive losses.

Early pregnancy loss is defined as the termination of pregnancy before 20 weeks' gestation or with a fetal weight of < 500 g. Most investigators agree that both ectopic and molar pregnancies should not be included in the definition. Table 1 provides specific definitions.

Table 1: Terms Used to Describe Pregnancy Loss (Open Table in a new window)

For excellent patient education resources, visit eMedicine's Pregnancy and Reproduction Center. Also, see eMedicine's patient education articles Miscarriage,Ectopic Pregnancy, Abortion, and Dilation and Curettage (D&C).

Most studies demonstrate a spontaneous miscarriage rate of 10-15%. However, the true rate of early pregnancy loss is close to 50% because of the high number of chemical pregnancies that are not recognized in the 2-4 weeks after conception. Most of these pregnancy failures are due to gamete failure (eg, sperm or oocyte dysfunction). In a classic study by Wilcox et al in 1988, 221 women were followed up during 707 total menstrual cycles. A total of 198 pregnancies were achieved. Of these, 43 (22%) were lost before the onset of menses, and another 20 (10%) were clinically recognized losses.^[1]

The likelihood for an SAB increases with each successive miscarriage. Data from various studies indicate that after 1 SAB, the baseline risk of a couple having another SAB is approximately 15%. However, if 2 SABs occur, the subsequent risk increases to approximately 30%. The rate is higher for women who have not had at least 1 liveborn infant. Several groups have estimated that the risk of pregnancy loss after 3 successive abortions is 30-45%, which is comparable to the risk in those who had 2 SABs. This data prompted a controversy regarding the timing of diagnostic evaluation, with many specialists preferring to begin after 2 losses rather than 3.

The etiology of early pregnancy loss is varied and often controversial. More than 1 etiologic factor is often present. The most common causes of recurrent miscarriages are as follows:

• Genetic causes

  • Aneuploidy
  • Somatic
  • Sex chromosome
  • Mendelian disorders
  • Multifactorial disorders
  • Parental chromosomal abnormalities (translocations)
  • Chromosomal inversions
• Immunologic causes

  • Autoimmune causes
  • Alloimmune causes
• Anatomic causes

  • Uterine müllerian anomaly
    • Uterine septum (the anomaly most commonly associated with pregnancy loss)
    • Hemiuterus (unicornuate uterus)
    • Bicornuate uterus
  • Diethylstilbestrol-linked condition
  • Acquired defects (eg, Asherman syndrome)
  • Incompetent cervix
  • Leiomyomas
  • Uterine polyps
• Infectious causes
• Environmental causes

  • Smoking
  • Excessive alcohol consumption
  • Caffeine
• Endocrine factors

  • Diabetes mellitus
  • Antithyroid antibodies
  • Luteal phase deficiency
• Hematologic disorders

The gestational age at the time of the SAB can provide clues about the cause. For instance, nearly 70% of SABs in the first 12 weeks are due to chromosomal anomalies. However, losses due to antiphospholipid syndrome (APS) and cervical incompetence tend to occur after the first trimester.

Prevalence and Types Most spontaneous miscarriages are caused by an abnormal (aneuploid) karyotype of the embryo. At least 50% of all first-trimester SABs are cytogenetically abnormal. This figure does not include abnormalities caused by single genetic disorders, such as Mendelian disorders, or mutations at several loci. Some examples that may not be detected by evaluating karyotypes are polygenic or multifactorial disorders.

The highest rate of cytogenetically abnormal concepti occurs earliest in gestation, with rates declining after the embryonic period (>30 mm crown-rump length). The rate of normal (euploid) and abnormal (aneuploid) abortuses increases with maternal age.

Recurrent miscarriage may result from 2 types of chromosomal abnormalities: (1) the recurrence of a numerical abnormality (aneuploidy) in the embryo, which is usually not inherited or (2) a structural abnormality derived from 1 parent.

Aneuploidy

Cytogenetically abnormal embryos are usually aneuploid because of sporadic events, such as meiotic nondisjunction, or polyploid from fertilization abnormalities.

Autosomal trisomy

Autosomal trisomy is involved in 50% of the cytogenetically abnormal abortuses in the first trimester. It may arise de novo because of meiotic nondisjunction during gametogenesis in parents with a normal karyotype. Autosomal trisomy results from maternal meiosis I errors (either complete trisomies or monosomies).

Specific trisomies

Trisomy 16, which accounts for 30% of all trisomies, is the most common. Viable trisomies have been observed for chromosomes 13, 16, and 21. Approximately one third of fetuses with Down syndrome (trisomy 21) survive to term.

Autosomal monosomies

Autosomal monosomies are rarely, if ever, observed.

Monosomy X (Turner syndrome)

Turner syndrome is frequently observed and is the most common chromosomal abnormality observed in SABs. Turner syndrome accounts for 20-25% of cytogenetically abnormal abortuses.

Triploidy and tetraploidy

Triploidy and tetraploidy are related to abnormal fertilization and are not compatible with life. Triploidy is found in 16% of abortions, with fertilization of a normal haploid ovum by 2 sperm (dispermy) as the primary pathogenic mechanism. Tetraploidy occurs in approximately 8% of chromosomally abnormal abortions, resulting from failure of an early cleavage division in an otherwise normal diploid zygote.

Parental Chromosomal Abnormalities

Structural chromosomal abnormalities occur in approximately 3% of cytogenetically abnormal abortuses.

• These abnormalities are thought to be most commonly inherited from the mother.
• Structural chromosomal problems found in men often lead to low sperm concentrations, male infertility, and, therefore, a reduced likelihood of pregnancy and miscarriage.

Translocations are the most common types of structural abnormalities and can be balanced or unbalanced. Slightly more than one half of unbalanced rearrangements result from abnormal segregation of Robertsonian translocations (when 2 acrocentric chromosomes fuse near the centromere region with loss of the short arms), and the rest arise de novo during gametogenesis.

In reciprocal translocations, there is an exchange of material between nonhomologous chromosomes. The offspring created from parental gametes with the abnormality may have normal or carrier karyotypes. Adjacent segregation results in unbalanced distribution of the chromosomes involved in the translocation, leading to partial trisomy for 1 chromosome and partial monosomy for the other chromosome. The severity of the phenotype depends on the chromosomes involved and on the positions of their breakpoints.

Other structural rearrangements, such as inversions or ring chromosomes, are relatively rare. These chromosomal abnormalities can be associated with congenial malformations and mental retardation, as well as SAB.

Genetic Abnormalities/Mendelian Disorders

Certain genetic mutations, such as the autosomal dominant disorder leading to myotonic dystrophy, may predispose a patient to infertility or even miscarriage. The cause of the abortion in this disease is unknown, but it may be related to abnormal gene interactions combined with disordered uterine function and implantation defects.

Other presumed autosomal dominant disorders associated with SAB include lethal skeletal dysplasias, such as thanatophoric dysplasia and type II osteogenesis imperfecta.

Maternal disease associated with increased fetal wastage includes connective tissue disorders, such as Marfan syndrome, Ehlers-Danlos syndrome, homocystinuria, and pseudoxanthoma elasticum.

Hematologic abnormalities associated with recurrent pregnancy loss include dysfibrinogenemia, factor XIII deficiency, congenital hypofibrinogenemia and afibrinogenemia, and sickle cell anemia.

Women with sickle cell anemia are at increased risk for fetal loss, possibly because of placental-bed microinfarcts.

Management

For couples who have had an SAB due to a suspected genetic cause, the standard of care is to offer genetic counseling. Because advanced age increases the risk of an abnormal karyotype in a conceptus, amniocentesis is routinely offered for all pregnant women of advanced maternal age, which is defined as women older than 35 years. A woman's risk of having an aneuploid fetus is 1 per 80 when she is older than 35 years; this is far greater than the risk of fetal loss after amniocentesis, which is 1 per 200.

A study by Warburton et al indicated that routine karyotype analysis after 1 miscarriage is not cost-effective or prognostic.^[2] However, after 2 SABs, analysis of the abortuses is useful. In 1990, Drugan et al examined 305 women with 2 or more miscarriages and found an increased risk for fetal aneuploidy in these couples with chorionic villus sampling or amniocentesis.^[3] Therefore, couples with recurrent miscarriage should undergo karyotype evaluation by means of amniocentesis or chorionic villus sampling during a subsequent pregnancy.

Because karyotype analysis does not help in detecting abnormalities caused by single gene mutations or mutations at several loci (small structural deletions and rearrangements), different techniques, such as fluorescence in situ hybridization (FISH), are being used to complement standard cytogenetics. If a parental chromosome abnormality is found, this should be the starting point for familial testing, and proper family counseling is recommended. If an increased risk for future pregnancies is identified, all alternatives should be discussed, including foregoing any attempts at further conception, adopting, trying to conceive again with early prenatal testing, using donor gametes, or performing preimplantation genetic diagnosis (PGD).

The concept of preimplantation genetic screening (PGS) has been recently introduced. This involves using FISH to screen the removed blastomere for aneuploidy in older women and in those with recurrent SABs.

PGS and FISH can be used to accurately detect common aneuploidies accounting for 70% of aneuploidic first trimester losses (chromosomes 13, 15, 16, 17, 18, 21, X, and Y), but these methods are criticized for their inability to detect all chromosomal abnormalities. Theoretically, selection of chromosomally normal embryos for uterine transfer increases the likelihood for implantation, but the reports in the literature have been conflicting in regards to the efficacy of PGS in this setting.

In 2006, a retrospective analysis by Munne et al of women older than 40 years showed a decrease in the SAB rates from 40% to 22% in the group that underwent PGD.^[4] However, efficacy of PGS in decreasing SAB rates was challenged in other studies.

A randomized trial of 408 women of advanced maternal age undergoing a total of 836 cycles concluded that the ongoing pregnancy rate, as well as live birth rate, were significantly lower in the women assigned to the PGS group compared with those without PGS.^[5] The authors theorized the possibility that biopsy of a blastomere on day 3 hampers the potential of an embryo to successfully implant. Another reason for their result could be the flaws inherent in the FISH procedure, such as inability to detect aneuploidy in all chromosomes or examining mosaic cells.

Based on the practice guidelines published in Fertility and Sterility in 2007, available evidence does not support the use of PGS to increase live birth rates in women of advanced maternal age.^[6]

Also, available evidence does not currently support the use of PGS for patients with recurrent pregnancy loss because it does not improve ongoing pregnancy or live birth rates and does not decrease miscarriage rates in such women. However, couples in whom pregnancy loss can be attributed to a balanced translocation may benefit from specific genetic testing by PGD.

Reported disadvantages of PGD include misdiagnosis of chromosomal normality, possible lowering of implantation rates with embryonic biopsy, and poor suitability of tested embryos for cryopreservation.

Autoimmune Abnormalities

Recurrent pregnancy loss is associated with several autoimmune diseases. One such disease is antiphospholipid antibody syndrome (APS), also known as lupus anticoagulant syndrome and Hugh syndrome. This disorder is characterized by the presence of APL antibodies, which are frequently linked to pregnancy losses in the pre-embryonic (< 6 wk), embryonic (6-9 wk), and fetal (≥10 wk gestation) time periods. 10-20% of women with early losses are positive for the anti-phospholipid antibodies, and an unusually high proportion of pregnancy losses occur in the fetal period compared to unselected population.(NEJM 2002)

Three classes of clinically significant APL antibodies have been identified: anticardiolipin (aCL), lupus anticoagulant (LAC), and anti-β₂ glycoprotein I antibodies. In addition, biologically false-positive serologic test results for syphilis may have similar clinical significance.

APS is diagnosed when medical, obstetric, and appropriate laboratory findings are present. Diagnosis of APS requires the presence of at least 1 of the clinical criteria and at least 1 of the laboratory criteria:

• Clinical criteria

  • Vascular thrombosis
  • Pregnancy morbidity
    • 3 or more unexplained consecutive miscarriages with anatomic, genetic, and hormonal causes excluded
    • 1 or more unexplained death(s) of a morphologically normal fetus at or after the 10 weeks' gestation
    • 1 or more premature birth(s) of a morphologically normal neonate at or before 34 weeks' gestation, associated with severe preeclampsia or severe placental insufficiency
• Laboratory criteria

  • aCL: Immunoglobulin G (IgG) and/or immunoglobulin M (IgM) isotype is present in medium or high titer on 2 or more occasions, 6 or more weeks apart.
  • Demonstration of a prolonged phospholipid-dependent coagulation on screening tests (eg, activated partial thromboplastin time, kaolin clotting time, dilute Russell viper venom time, dilute prothrombin time, Textarin time)
  • Failure to correct the prolonged screening test result by mixing with normal platelet-poor plasma
  • Shortening or correction of the prolonged screening test result with the addition of excess phospholipids
  • Exclusion of other coagulopathies as clinically indicated (eg, factor VIII inhibitor) and heparin

These antibodies can be demonstrated with enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) or a coagulation result positive for LAC. Notably, the presence of the antibodies alone in the absence of other clinical symptoms does not define the syndrome.

Patients with the combination of high APLA titers and the IgG isotype have a prognosis worse than those with the combination of low titers and the IgM isotype. However, the type of APLA (aCL, LAC, or anti–beta-2 glycoprotein I) does not influence the prognosis.

APLAs are found in fewer than 2% of apparently healthy pregnant women, in fewer than 20% of apparently healthy women with recurrent fetal loss, and in more than 33% of women with systemic lupus erythematosus (SLE).

Systemic lupus erythematosus ^{[7, 8]}

Systemic lupus erythematosus (SLE) is by far the most common disease associated with APS. Patients with SLE have a 12-30% prevalence for ACL antibodies, and 15-34% for LAC antibodies. SLE, as associated with antiphospholipid antibodies, has been linked to increased rates of miscarriage and late pregnancy loss since 1954. Patients with SLE have a median miscarriage rate of 10%, which is similar to the general population. However, the 8% median rate of late pregnancy loss among these patients is considerably higher than in their healthy counterparts.

The higher late pregnancy loss rate is related to increased incidence of fetal death in the second and third trimesters in patients with SLE, and most of these are associated with the presence of APLAs.^[7]

Three factors are predictive of adverse obstetric outcome in patients with SLE.

• Disease before conception
• Onset of SLE during pregnancy
• Underlying renal disease

Other obstetric and medical conditions associated with APLAs are listed below.

• Obstetric conditions associated with APLAs

  • Preeclampsia^[9]
  • Intrauterine growth restriction
  • Abnormal fetal heart rate tracings
  • Preterm deliveries
  • Pregnancy wastage
• Medical conditions associated with APLAs

  • Arterial and venous thrombosis
  • Autoimmune thrombocytopenia
  • Autoimmune hemolytic anemia
  • Livedo reticularis
  • Chorea
  • Pulmonary hypertension
  • Chronic leg ulcers

Antinuclear antibodies

Antinuclear antibodies (ANAs) have also been associated with recurrent pregnancy loss, even in patients without evidence of overt autoimmune disease. In most published studies, the ANA titers in women with recurrent miscarriages were only mildly elevated. However, these mild elevations are nonspecific and common in the general population (even in those with no history of pregnancy loss). Therefore, extrapolating this as a cause is difficult. Further studies are needed to prove or disprove ANA as a causal agent in recurrent miscarriages, and measuring ANAs is not recommended as part of an evaluation of recurrent miscarriage.

Antithyroid antibodies

Unlike ANA, antithyroid antibodies are known as independent markers for an increased risk of miscarriage. In 1990, Stagnaro-Green et al observed 500 consecutive women for thyroid-specific autoantibodies (specifically, antithyroglobulin and/or antithyroid peroxidase) in the first trimester of pregnancy. Women with a positive result for thyroid autoantibodies had a 17% rate of pregnancy loss compared with 8.4% for women without evidence of thyroid autoantibodies. None of the women with thyroid autoantibodies had clinically evident thyroid disease, and the increase in pregnancy loss was not due to changes in thyroid hormone levels or APLA.^[10] The pathophysiology involved in this phenomenon is unclear and probably represents a generalized autoimmune defect rather than a thyroid-induced abnormality. However, available data do not support the use of thyroid autoantibody testing in women with recurrent pregnancy loss.

Therapy

Vascular thrombosis associated with APLA is thought to be caused by an increase in the thromboxane-to-prostacyclin ratio. Thromboxane production by the placenta can lead to thrombosis at the uteroplacental interface, which may help to explain the action of low-dose aspirin therapy during pregnancies in women with APLA. Some authors have proposed that the thrombosis is secondary to enhanced platelet aggregation, decreased activation of protein C, increased expression of tissue factor, and enhanced platelet-activating factor synthesis.

Treatment data are difficult to analyze because most studies are not randomized and do not include appropriate controls. In addition, the serologic criteria for APLA, the clinical definitions of APS, and the dosing regimens for treatments vary greatly among studies. Treatment of patients with APS who have had previous fetal losses seems to improve pregnancy rates, but fetal loss may occur despite treatment. Overall, most studies report increased pregnancy survival in women undergoing treatment for APS.

Treatment options include the following:

• Subcutaneous heparin
• Low-dose aspirin
• Prednisone
• Immunoglobulins
• Combinations of these therapies

Additionally, 1 study of pregnancy loss in a mouse model showed that treatment with ciprofloxacin decreases pregnancy loss by modulating IL-3 expression in splenocyte. IL-3 is hypothesized to act as a placental growth hormone that can compensate for damaged placental tissue. No clinical reports in human have been published on the use of ciprofloxacin.

Several well-controlled studies showed that subcutaneous heparin (5000 U) given twice a day with low-dose aspirin 81 mg/d increases fetal survival rates from 50% to 80% among women who have had at least 2 losses and who have unequivocally positive results for APLA. Treatment started after pregnancy was confirmed and continued until the end of the pregnancy (just before delivery). This therapy (ie, low-dose aspirin plus subcutaneous heparin) was found to be equally effective and less toxic than prednisone (40 mg/d) plus aspirin.

In 1992, Branch et al reviewed 82 consecutive pregnancies in 54 women with APS who were treated during the pregnancy with the following: (1) prednisone and low-dose aspirin; (2) heparin and low-dose aspirin; (3) prednisone, heparin, and low-dose aspirin; or (4) other combinations of these medications or immunoglobulins. The overall neonatal survival rate was 73%, excluding SABs, but fetal and neonatal treatment failures occurred in all treatment groups. Patients with successfully treated pregnancies had fewer previous fetal deaths than those with unsuccessfully treated pregnancies. In addition, outcomes did not significantly differ among the 4 treatment groups.^[11]

Intravenous immunoglobulin (IVIG) therapy has been thought to be effective, decreasing fetal losses and also decreasing the incidence of preeclampsia and fetal growth restriction in several small studies. However, other placebo-controlled trials failed to demonstrate a difference in the treatment group with respect to reproductive outcomes. To date, no large randomized placebo-controlled trials have been conducted to show a benefit with using IVIG therapy.

A recent systematic review of 8 randomized controlled trials evaluating IVIG for treatment of spontaneous recurrent miscarriage in a total of 442 women concluded that although IVIG did not significantly increase the odds ratio of achieving a live birth when compared with placebo overall, women with secondary recurrent miscarriage were more likely to have a live birth following IVIG use.^[12] IVIG treatment is expensive and should not be used as first-line therapy in all patients with recurrent pregnancy loss until further data on its effectiveness are available.

Alloimmune Abnormalities

Miscarriage may occur when the maternal immune response to antigens of placental or fetal tissues is abnormal. Human leukocyte antigen (HLA) sharing^[13]has been reported as such an alloimmune response. HLA sharing is a condition in which the normal process that allows for the creation of maternal blocking antibodies in pregnancy is decreased. However, studies to date have proven no association between recurrent pregnancy loss and HLA.

Anatomic uterine defects are known to cause obstetric complications, including recurrent pregnancy loss, preterm labor and delivery, and malpresentation, although many women with such defects may have uncomplicated pregnancies. Most commonly, the complications result from impaired vascularization and fetal growth restriction.

The incidence of uterine anomalies is estimated to be 1 per 200-600 women, depending on the method used for diagnosis. When manual exploration is performed at the time of delivery, uterine anomalies are found in approximately 3% of women. However, uterine abnormalities are present in approximately 27% of women with a history of pregnancy loss.

Uterine müllerian anomalies

The most common uterine defects include septate, unicornuate, bicornuate, and didelphic uteri. Of these, the unicornuate uterus is least common, but can result in malpresentation and fetal growth restriction. The highest rate of reproductive losses are found in bicornuate uteri (47%) compared with unicornuate uteri (17%), but both are frequently associated with second trimester loss and preterm delivery. Women with unicornuate and didelphys uteri have the highest rate of abnormal deliveries, while women with uterine septa have a 26% risk of reproductive loss.

In addition to müllerian anomalies, other anatomic causes of recurrent pregnancy loss to consider for include diethylstilbestrol exposure related-anomalies, Asherman syndrome, incompetent cervix, leiomyomas, and uterine polyps.

Controversies exist among these listed uterine anatomic abnormalities as causes for pregnancy loss. They are suggested but not scientifically proven potential causes.

Management

Accurate diagnosis of mullerian anomalies is essential. Imaging studies of choice include hysteroscopy, hysterosalpingography (HSG), sonohysterograms, and vaginal ultrasonography. Findings may be confirmed with MRI. For instance, a banana-shaped cavity with a single fallopian tube is the most common finding in a unicornuate uterus. Prophylactic cervical cerclage should be considered in patients with a unicornuate uterus. Some authors support expectant management in these patients, with serial assessments of cervical lengths by using digital and ultrasonographic examinations.

Surgical correction of uterine anatomic abnormalities has not been shown to benefit pregnancy outcomes in a prospective controlled trial. However, data from uncontrolled retrospective reviews have suggested that resection of the uterine septum increases delivery rates (70-85% in 1 study).

The theory that microbial infections can cause miscarriage has been presented in the literature as early as 1917 when DeForest et al observed recurrent abortions in women exposed to farm animals with brucellosis. Numerous organisms have been implicated in sporadic causes of miscarriage, but common microbial causes of RPL have not been confirmed. In fact, infection is viewed as a rare cause of recurrent miscarriage. A recent review failed to show sufficient evidence for the notion that any type of infection can be identified as a causal factor for recurrent miscarriage. Most patients with a history of recurrent miscarriage do not benefit from an extensive infection workup.

For related information, see the following eMedicine articles.

• Listeria Monocytogenes
• Chlamydial Genitourinary Infections
• Ureaplasma Infection
• Mycoplasma Infections
• Bacterial Vaginosis
• Cytomegalovirus
• Rubella
• Herpes Simplex
• HIV Disease
• Parvovirus B19 Infection
• Toxoplasmosis
• Treponematosis (Endemic Syphilis)
• Lyme Disease
• Malaria

Environmental causes of human malformation account for approximately 10% of malformations, and fewer than 1% of all human malformations are related to exposures to prescription drugs, chemicals, or radiation.

Isotretinoin (Accutane)

Isotretinoin is a retinoic acid used to treat severe acne and is associated with SAB.

Anesthetic gases

The relationship between exposure to trace concentrations of waste anesthetic gases in the operating room and the possible development of adverse health effects has been a concern for many years.^[14] However, the studies that did show an increased incidence of miscarriage and congenital anomalies had many flaws. A meta-analysis from 1997 pooled data from 19 reports and concluded that in the prescavenging era, the relative risk of spontaneous abortion from exposure to anesthetic gas was 1.9. Since then, most operating rooms use ventilation systems to minimize occupational exposure to the gases.^[15]

Tobacco

Maternal exposure to tobacco and its effect on reproductive outcomes has been the subject of many studies. Cigarette smoke contains hundreds of toxic compounds. Nicotine is thought to reduce placental and fetal circulation through its vasoactive actions. Carbon monoxide depletes both fetal and maternal oxygen supply, and lead is a known neurotoxin. Despite the many harmful effects to a woman’s health, maternal smoking appears to only slightly increase the risk of SABs.

Alcohol

Maternal exposure to excess alcohol has been reported to be associated with an increased risk for SAB.

Coffee consumption

Coffee consumption has been the subject of much debate since the 1980s. Studies have demonstrated conflicting results, some finding that moderate coffee consumption (< 350 mg/d) is not related to the risk of SABs^[16] , whereas others claim that the risk of SAB increases even at this level of exposure^[17] .

In 2008, a large cohort study of 1063 patients by Weng et al demonstrated that caffeine consumption had a dose-dependent increase in the risk of miscarriage at all levels of consumption. Patients with caffeine intake of less than 200 mg/d were 1.42 times more likely to have an early miscarriage, whereas in those with intake of 200 mg/d or greater, the risk increased to 2.23 times compared with patients with no caffeine use. In addition, the magnitude of the association appeared to be stronger among women without a history of miscarriage than that among women with such a history.^[18]

Ovulation, implantation, and the early stages of pregnancy depend on an intact maternal endocrine regulatory system. Most attention was historically directed at maternal systemic endocrine disorders, luteal phase abnormalities, and hormonal events that follow conception, particularly progesterone levels in early pregnancy.

Diabetes mellitus

Women with diabetes mellitus who have good metabolic control are no more likely to miscarry than women without diabetes. However, women with poorly controlled diabetes, as evidenced by high glycosylated HgA1c levels in the first trimester, are at a significantly increased risk of both miscarriage and fetal malformation. The SAB rate increases 2-3 fold in these women compared with the general population. Screening for occult diabetes in asymptomatic women is not necessary unless the patients presents with an elevated random glucose level or exhibits other clinical signs of diabetes mellitus or if there is an unexplained loss in the second trimester.

Thyroid dysfunction

No direct evidence suggests that thyroid disease is associated with recurrent miscarriages. However, the presence of antithyroid antibodies (2 thyroid antigens: thyroglobulin and thyroid peroxidase) may represent a generalized autoimmune abnormality, which could be a contributing factor in miscarriages. Screening for thyroid disease is not useful unless the patient is symptomatic.

Low progesterone levels

Progesterone is the principal factor responsible for the differentiation of proliferative endometrium to secretory, rendering the endometrium receptive to embryo implantation. Since Allen and Corner published their classic results on physiologic properties of the corpus luteum in 1929, low progesterone levels have been assumed to be associated with miscarriage.

Luteal support remains critical until approximately 7 weeks' gestation, at which time the placental trophoblast has acquired enough steroidogenic ability to support the pregnancy. In patients in whom the corpus luteum is removed before 7 weeks, miscarriage results. If progesterone is given to these patients, the pregnancy is salvaged. Recent experience with RU486 (an antiprogestin) has shown that this treatment can effectively terminate a pregnancy up to 56 days from the last menstrual period.

Luteal phase defects

In 1943, Jones first discussed the concept of insufficient luteal progesterone resulting in either infertility or early pregnancy loss. This disorder was defined as inadequate endometrial maturation resulting from a qualitative or quantitative disorder in corpus luteal function. Methods used to diagnose luteal phase defects(LPDs) include records of basal body temperature, evaluation of progesterone concentrations, and histologic dating of endometrial biopsy specimens.

The criterion standard in diagnosis of LPD is the histological characteristics of a luteal phase endometrial biopsy being more than 2 days behind the findings expected in a normal cycle. However, substantial inter- and intra-observer discrepancies occur even when the standard histologic criterion is applied, which has lead to the controversy surrounding this disorder. Furthermore, although LPD has been reported in 23-60% of women with recurrent miscarriage, as many as 31% of normally fertile women have an LPD according to the results from serial endometrial biopsy procedures. However, since no reliable method is available to diagnose this disorder, controversy exists regarding both the definition and the diagnosis itself. An additional factor that accounts for many of the discrepancies in the literature is the frequent use of the patient's subsequent menses as a reference point for determining when she had ovulated, which assumes a normal 28-day cycle.

In 1 of the few prospective studies on this subject, endometrial biopsy was performed in women with 3 or more consecutive miscarriages. The pathologist then accurately dated the biopsy samples using LH assays to pinpoint the time of ovulation. LPD was believed to be the cause in 17% of these recurrent miscarriages. The authors also examined luteal-phase serum progesterone levels, and noted that they were normal in the women with LPD. Thus, luteal phase deficiency was most likely the result of an abnormal response of the endometrium to progesterone rather than a subnormal production of progesterone by the corpus luteum. This finding is corroborated by other studies, showing that as many as 50% of women with histologically defined LPD have normal serum progesterone levels.

The physician must be selective in deciding who should be screened for LPD, since there is no definitive treatment to make a difference in pregnancy outcomes. Only 1 randomized trial has shown that treatment with progesterone supplementation has a beneficial effect on pregnancy outcomes^[19] , while most other studies failed to demonstrate that any type of support (eg, progesterone, human chorionic gonadotropin) results in a significant difference.

So although it is known that postimplantation failure or an early nonviable pregnancy are associated with low serum progesterone levels, there is no evidence that progesterone supplementation in patients with LPD would restore the normal hormonal profile. Therefore, one approach is to screen only patients with either a history of recurrent miscarriages or recurrent failures with infertility therapy. In addition, the best accuracy is achieved if the same pathologist reviews the histologic findings, and if the day of ovulation is based on LH levels rather than subsequent menses.

Endocrine modulation of decidual immunity

The transformation of endometrium to decidua affects all cell types present in the uterine mucosa. These morphologic and functional changes facilitate implantation, but they also help control trophoblast migration and prevent overinvasion in maternal tissue. Attention focuses on the interaction between the extravillous trophoblast and the leukocyte populations infiltrating the uterine mucosa. Most of these cells are large granular lymphocytes (LGLs) and macrophages; few T and B cells are present. The LGL population is unusual, staining strongly for natural killer (NK) cell marker CD56, but the cells do not express the CD16 and CD3 NK markers. NK cells with this distinct phenotype are found in high numbers, primarily in the progesterone-primed endometrium of the uterus. The number of CD56 cells, which is low in the proliferative-phase endometrium, increases in the midluteal phase, and peaks in the late secretory phase, suggesting that recruitment of LGLs is under hormonal control.

Progesterone is essential in this process because LGLs are not found before menarche, after menopause, or in conditions associated with unopposed estrogen (eg, endometrial hyperplasia, carcinoma). In women who have undergone oophorectomy, LGLs appear only after treatment with both estrogen and progesterone. The increase in the number of NK cells at the implantation site in the first trimester suggests their role in pregnancy maintenance. They preferentially kill target cells with little or no HLA expression. The extravillous trophoblast (which expresses modified forms of 1 HLA) is resistant to lysis by decidual NK cells under most circumstances, allowing the invasion needed for normal placentation. These CD56 cells probably differentiate in utero from precursor cells because serum levels are negligible.

The only cytokine that has been able to induce proliferation of these cells is IL-2. IL-2 also transforms NK cells into lymphokine-activated killer (LAK) cells, which can lyse first-trimester trophoblast cells in vitro. As expected, IL-2 has not been found in vivo at uterine implantation sites; otherwise, stimulation of decidual NK cells would cause widespread destruction of the trophoblast. Trophoblast HLA expression is increased by interferon, a phenomenon that may offer protection from LAK cell lysis. Therefore, an equilibrium exists between the level of HLA expression on the trophoblast and the amount of lymphokine activation of NK cells, leading to the concept of fine regulation of trophoblast invasion.

Hematologic changes and pregnancy

Many recurrent miscarriages are characterized by defective placentation and microthrombi in the placental vasculature. In addition, certain inherited disorders that predispose women to venous and/or arterial thrombus formation are associated with thrombophilic causes for pregnancy loss. Various components of the coagulation and fibrinolytic pathways are important in embryonic implantation, trophoblast invasion, and placentation. Because the association between APLA and recurrent miscarriage is now firmly established, interest has been garnered in the possible role of other hemostatic defects in pregnancy loss.

Normal pregnancy-associated hypercoaguable state

In normal pregnancy, there is an increase in the levels of procoagulant factors, such as factors VII, VIII, X, and fibrinogen, as early as 12 weeks' gestation. However, this thrombogenicity is not balanced by an increase in naturally occurring anticoagulants (ie, antithrombin III, proteins C and S). In fact, protein S levels decrease by 40-50%, while antithrombin III and protein C levels remain constant.

Fibrinolytic activity is also decreased, with progressively increasing levels of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), produced by endothelial cells, and plasminogen activator inhibitor-2 (PAI-2), produced by the trophoblast, during pregnancy. The effects of PAI-1 and PAI-2 are localized to the invasive trophoblast, which is seemingly regulated to some extent by the balance between plasminogen activators and inactivators.

Platelet activation and increased production of thromboxane, as well as decreased sensitivity to the antiaggregation effects of prostacyclin, increases the prothrombic state of pregnancy. Vasorelaxation and the resulting stasis of the venous blood flow further favors coagulation.

Urokinase plasminogen activator (uPA), which is active around the time of implantation, triggers the localized production of plasmin, which in turn catalyzes the destruction of the extracellular matrix, thus facilitating implantation. uPA is also found in the maternal venous sinuses, and, therefore, plays a role in maintaining the patency of these channels. uPA receptors are also expressed on first-trimester human trophoblast cells, acting to limit deposition of fibrin in the intervillous spaces.

Changes associated with abnormal pregnancy

Compelling evidence suggests that women with a history of recurrent miscarriage are in a procoagulant state even when they are not pregnant.

Abnormal gestations are associated with production of certain factors (eg, cytokines) that may convert a thromboresistant endothelium to one that is more thrombogenic. Abnormal gestations have abnormal fibrin distribution in chorionic villi that make allogenic contact with maternal tissue. Endothelial cells in these areas appear to be deficient in the thrombin-thrombomodulin anticoagulant pathway, making the area more prone to clot formation. Defective trophoblast invasion of the spiral arteries has been found when placental-bed biopsies are performed on women after a miscarriage and on those patients with preeclampsia or intrauterine growth restriction.

A large study of 116 nonpregnant women with recurrent miscarriages who tested negative for LAC and aCLs showed that 64% had at least 1 abnormal fibrinolysis-related result, most commonly a high PAI-1 level. No defects were found in the control group, which consisted of 90 fertile women with no history of miscarriage.

In 1994, Patrassi and colleagues found that 67% of patients, regardless of whether or not they were aCL positive, had a defect in their fibrinolytic pathway.^[20]

Evidence also suggests that just before a miscarriage, defects are present in hemostatic variables. In 1991, Tulppala and coworkers revealed that women with a history of recurrent miscarriages have an abundance of thromboxane production at 4-6 weeks' gestation and a decrease in prostacyclin production at 8-11 weeks' gestation, as compared with women without such a history.^[21] This shift in the thromboxane-to-prostacyclin ratio can lead to vasospasms and platelet aggregation, causing microthrombi and placental necrosis. levels of protein C and fibrinopeptide A seem to decrease just before a miscarriage occurs, suggesting activation of the coagulation cascade.

In 2005, a review of the literature from the previous 10 years revealed that only 3 types of thrombophilia may be related to recurrent pregnancy loss: elevated homocysteine levels, factor V Leiden or APC resistance (associated with second trimester loss), and antiphospholipid antibodies (associated with second trimester loss).^[22]

Most studies report that 5-20% of women with recurrent pregnancy loss have positive test results for antiphospholipid antibodies.^[23] In a cohort of 76 women with antiphospholipid antibodies, 50% of pregnancy losses occurred after the first trimester compared with 10% in women without antiphospholipid antibodies.

Activated protein C resistance (Factor V Leiden)

Factor V is a coagulation factor that is normally cleaved and inactivated by activated protein C (APC). Patients with a single point mutation in the gene coding for factor V produce a mutated factor V (called Factor V Leiden) that is resistant to inactivation by APC, resulting in increased thrombin production and a hypercoagulable state. This mutated gene is inherited as an autosomal dominant trait and is the most common cause of thrombosis and familial thrombophilia, with a prevalence of 3-5% in the general population. In patients with a history of venous thrombosis, the prevalence rate is as high as 40%.

In normal pregnancies, APC resistance naturally decreases. However, women with APC resistance before pregnancy tend to have an even greater degree of resistance.

In 1995, Rai and colleagues evaluated 120 women with a history of recurrent miscarriages. None of the women had a history of thrombosis, LAC, or aCL antibodies. The prevalence of APC resistance was higher in women who had a second-trimester miscarriage than in those with a first-trimester loss (20% vs 5.7%).

The best way to detect APC resistance is both coagulation-based assay and DNA testing to detect the actual mutation.

Coagulation inhibitors

Little data exist evaluating deficiencies of antithrombin III, protein S, or protein C and pregnancy loss.

Specific coagulation factor deficiencies

The deficiency of factor XII (Hageman) is associated with both systemic and placental thrombosis, leading to recurrent miscarriage in as many as 22% of patients evaluated in 1 study. Overall, however, the data on deficiency of this factor are limited.

Abnormal homocysteine metabolism

Homocysteine is an amino acid formed during the conversion of methionine to cysteine. Hyperhomocystinemia, which may be congenital or acquired, is associated with thrombosis and premature vascular disease. This condition is also associated with pregnancy loss. In 1 study, 21% of women with a history of elevated homocysteine levels had recurrent pregnancy loss. The gene for the inherited form is transmitted in an autosomal recessive form. The most common acquired form is due to folate deficiency. In these patients, folic acid replacement helps achieve normal homocysteine levels within a few days.

Therapy for coagulation disorders

Aspirin

Low-dose aspirin 60-150 mg/d irreversibly inhibits the enzyme cyclooxygenase in platelets and macrophages. This effect leads to a shift in arachidonic acid metabolism toward the lipoxygenase pathway, resulting in inhibition of thromboxane synthesis without affecting prostacyclin production. It also stimulates leukotrienes, which, in turn, stimulate production of IL-3, an essential factor for implantation and placental growth.

Heparin

Heparin inhibits blood coagulation by 2 mechanisms. At conventional doses, it increases the inhibitory action of antithrombin III on activated coagulation factors XII, XI, IX, X, and thrombin. At high doses, it catalyzes the inactivation of thrombin by heparin cofactor 2. Heparin does not cross the placenta; therefore, no risk to the fetus is present. Low molecular weight heparin (ie, Lovenox) has not been studied in pregnancy loss, but has been found to be as effective as heparin in other applications.

The primary adverse effects heparin therapy are osteopenia and thrombocytopenia. Osteopenia occurs when heparin is used at therapeutic doses for prolonged intervals, and is reversed when heparin is discontinued. Thrombocytopenia, on the other hand, may appear within a few weeks of starting even a low prophylactic dose of heparin, so platelet levels should be checked routinely in patients using heparin.

Patients with early pregnancy loss and recurrent early pregnancy loss need education and support from their practitioner. Many controversies exist as to whether any intervention should be performed based on a suspected cause because of lacking scientific proof of therapeutic efficacy in many areas. However, a few recommendations for evaluation and management based on current practices are listed below.

• Genetic causes

  • Perform karyotype of parents with family or personal history of genetic abnormalities.
  • Perform karyotype of the abortus in recurrent cases.
  • Provide genetic counseling for families with recurrent loss or familial history of genetic disease.
  • In patients with a high risk for recurrent, chromosomally abnormal conceptus, discuss the options of adoption, gamete donation, and PGD.
• Immunologic causes

  • Perform APLA testing if indicated.
  • If APLA levels are elevated, counseling with a hematologist and a specialist in maternal fetal medicine is recommended.
  • Aspirin and heparin therapy may be given to patients who are diagnosed with APS.
• Anatomic causes

  • Imaging may include HSG, hysteroscopy, ultrasonography, and/or MRI.
  • Surgical correction may be required.
• Infectious causes

  • Cervical cultures should be obtained during the evaluation of infertility.
  • Empiric antibiotics should be given before invasive testing, such as HSG.
• Environmental causes - Encourage life-style changes and counseling for preventable exposures.
• Endocrine factors - Perform thyroid-stimulating hormone (TSH) screening in symptomatic patients.
• Thrombophilic disorders - Aspirin and heparin therapy may be given for proven diagnoses.

Πρόωρη απώλεια κύησης είναι μια απογοητευτική και συγκινητική εμπειρία τόσο για τον ασθενή και τον ιατρό. Πρόωρη απώλεια εγκυμοσύνης είναι δυστυχώς η πιο συχνή επιπλοκή της κύησης, που εμφανίζεται σε όσο το 75% όλων των γυναικών που προσπαθούν να συλλάβουν. Οι περισσότερες από αυτές τις απώλειες είναι μη αναγνωρίσιμη και να συμβούν πριν ή με τα αναμενόμενα επόμενη έμμηνο ρύση. Από εκείνους που αναγνωρίζονται, 15-20% στο αποτέλεσμα αποβολές (ΔΣΠ) ή έκτοπη κύηση. Περίπου το 5% των ζευγαριών που προσπαθούν να συλλάβουν έχουν 2 συνεχόμενες αποβολές, και περίπου το 1% των ζευγαριών έχουν 3 ή περισσότερα συνεχόμενα απώλειες.

Πρόωρη απώλεια κύησης ορίζεται ως η διακοπή της κύησης πριν από 20 εβδομάδες κύησης »ή με ένα εμβρυϊκό βάρος <500 g. Οι περισσότεροι ερευνητές συμφωνούν ότι τόσο η έκτοπη και μύλη κύηση δεν πρέπει να περιληφθούν στον ορισμό. Ο Πίνακας 1 παρέχει συγκεκριμένους ορισμούς.

Πίνακας 1: όροι που χρησιμοποιούνται για Περιγράψτε απώλεια κύησης (Άνοιγμα πίνακα σε ένα νέο παράθυρο)

Για εξαιρετικούς πόρους εκπαίδευση των ασθενών, επισκεφθείτε eMedicine τηςεγκυμοσύνης και το Κέντρο Αναπαραγωγής . Επίσης, δείτε τα άρθρα ασθενής εκπαίδευση eMedicine της αποβολής , έκτοπη κύηση , έκτρωση και διαστολή και απόξεση (D & C) .

Οι περισσότερες μελέτες έχουν δείξει μια αυθόρμητη αποβολή ποσοστό 10-15%.Ωστόσο, το πραγματικό ποσοστό της πρόωρης απώλειας της εγκυμοσύνης είναι κοντά στο 50% λόγω του υψηλού αριθμού των κυήσεων χημικές ουσίες που δεν αναγνωρίζονται στις 2-4 εβδομάδες μετά από τη σύλληψη. Οι περισσότερες από αυτές τις αποτυχίες της εγκυμοσύνης οφείλονται σε αποτυχία γαμετών (π.χ., το σπέρμα ή ωάριο δυσλειτουργία). Σε μια κλασική μελέτη Wilcox et al το 1988, 221 γυναίκες βρίσκονταν υπό παρακολούθηση κατά τη διάρκεια 707 συνολικά εμμήνου ρύσεως. Ένα σύνολο 198 κυήσεις επιτεύχθηκαν. Από αυτούς, 43 (22%) είχαν χαθεί πριν από την έναρξη της εμμηνορρυσίας, και ένα άλλο 20 (10%) αναγνωρίστηκαν κλινικά απώλειες. ^[1]

Η πιθανότητα για ένα ΣΔΠ αυξάνει με κάθε διαδοχική αποβολή. Στοιχεία από διάφορες μελέτες δείχνουν ότι μετά την 1 ΔΣΠ, ο κίνδυνος έναρξη ενός ζευγαριού με ένα άλλο ΔΣΠ είναι περίπου 15%. Ωστόσο, εάν συμβεί 2 ΔΣΠ, ο κίνδυνος αυξάνεται μετά την περίπου 30%. Το ποσοστό είναι υψηλότερο για τις γυναίκες που δεν είχαν τουλάχιστον 1 γεννηθέντων ζώντων βρεφών. Αρκετές ομάδες έχουν υπολογίσει ότι ο κίνδυνος της απώλειας της εγκυμοσύνης μετά από 3 διαδοχικές αποβολές είναι 30-45%, που είναι συγκρίσιμος με τον κίνδυνο σε αυτούς που είχαν 2 ΔΣΠ. Τα δεδομένα αυτά οδήγησαν σε διαμάχη σχετικά με το χρονοδιάγραμμα της διαγνωστικής αξιολόγησης, με πολλούς ειδικούς προτιμώντας να αρχίσει μετά τις 2 ζημίες αντί 3.

Η αιτιολογία της πρόωρης απώλειας της εγκυμοσύνης ποικίλει και συχνά αμφιλεγόμενη. Πάνω από 1 αιτιολογικός παράγοντας είναι συχνά παρούσα. Οι πιο κοινές αιτίες των επαναλαμβανόμενων αποβολών έχουν ως εξής:

• Γενετικά αίτια

  • Ανευπλοειδίας
  • Σωματικά
  • Χρωμόσωμα φύλου
  • Μέντελ διαταραχές
  • Πολυπαραγοντική διαταραχές
  • Γονική χρωμοσωμικές ανωμαλίες (μεταθέσεις)
  • Χρωμοσωμικές αναστροφές
• Αίτια ανοσολογική

  • Αυτοάνοση αιτίες
  • Alloimmune αιτίες
• Ανατομικά αίτια

  • Μήτρας ανωμαλία του Müller
    • Διαφράγματος της μήτρας (η ανωμαλία πιο συχνά συνδέεται με την απώλεια της κύησης)
    • Hemiuterus (unicornuate μήτρας)
    • Δίκερως μήτρα
  • Diethylstilbestrol συνδέονται κατάσταση
  • Εξαγορά ελαττώματα (π.χ., σύνδρομο Asherman)
  • Ανίκανος τράχηλο
  • Λειομυωμάτων
  • Πολύποδες μήτρας
• Λοιμώδη αίτια
• Περιβαλλοντικές αιτίες

  • Κάπνισμα
  • Η υπερβολική κατανάλωση αλκοόλ
  • Η καφεΐνη
• Παράγοντες του ενδοκρινικού συστήματος

  • Ο σακχαρώδης διαβήτης
  • Αντιθυρεοειδικών αντισωμάτων
  • Ανεπάρκεια της ωχρινικής φάσης
• Αιματολογικές διαταραχές

Η ηλικία κύησης κατά τη στιγμή της ΣΔΠ μπορεί να παρέχει ενδείξεις για την αιτία.Για παράδειγμα, σχεδόν το 70% του ΔΣΠ στις πρώτες 12 εβδομάδες οφείλονται σε χρωμοσωμικές ανωμαλίες. Ωστόσο, οι απώλειες λόγω αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (APS) και ανικανότητα λειτουργίας του τραχήλου τείνουν να εμφανιστούν μετά το πρώτο τρίμηνο.

Επικράτηση και τύποι Οι περισσότερες αποβολές που προκαλείται από μια ανώμαλη (ανευπλοειδικών) καρυότυπο του εμβρύου. Τουλάχιστον το 50% του συνόλου στο πρώτο τρίμηνο ΔΣΠ είναι κυτταρογενετικά φυσιολογική. Ο αριθμός αυτός δεν περιλαμβάνει ανωμαλίες που προκλήθηκαν από την ενιαία γενετικές διαταραχές, όπως διαταραχές του Μέντελ, ή μεταλλάξεις σε διάφορες loci. Μερικά παραδείγματα που δεν μπορεί να ανιχνευθεί με την αξιολόγηση καρυότυποι είναι πολυγονιδιακή είτε πολυπαραγοντικές διαταραχές.

Το υψηλότερο ποσοστό των κυτταρογενετικά φυσιολογική concepti συμβεί το νωρίτερο το κύησης, με τα ποσοστά μειώνονται μετά από την εμβρυϊκή περίοδο (> 30 χιλιοστά κεφαλουραίο μήκος). Το ποσοστό της κανονικής (euploid) και ανώμαλη (ανευπλοειδικών) abortuses αυξάνεται με την ηλικία της μητέρας.

Επαναλαμβανόμενες αποβολές μπορεί να προκύψουν από 2 τύπους χρωμοσωμικών ανωμαλιών: (1) η επανάληψη μιας αριθμητική ανωμαλία (ανευπλοειδία) στο έμβρυο, το οποίο δεν είναι συνήθως κληρονομική ή (2) μια δομική ανωμαλία που προέρχεται από την 1 η μητρική.

Ανευπλοειδίας

Οι Κυτταρογενετικά ανώμαλων εμβρύων συνήθως ανευπλοειδικών λόγω σποραδικές εκδηλώσεις, όπως μειωτική nondisjunction, ή από ανωμαλίες πολυπλοειδείς γονιμοποίηση.

Αυτοσωματική τρισωμία

Αυτοσωματική τρισωμία εμπλέκεται στο 50% των κυτταρογενετικά ανώμαλη abortuses στο πρώτο τρίμηνο. Μπορεί να προκύψουν de novo, λόγω των μειωτικών nondisjunction κατά τη διάρκεια της γαμετογένεση σε γονείς με φυσιολογικό καρυότυπο. Αυτοσωματική αποτελέσματα τρισωμία από το μητρικό μειωτικής εγώ λάθη (είτε πλήρεις τρισωμίες και μονοσωμίες).

Ειδικοί τρισωμίες

Τρισωμία 16, η οποία αντιπροσωπεύει το 30% του συνόλου των τρισωμίες, είναι η πιο κοινή. Οι βιώσιμοι τρισωμίες έχουν παρατηρηθεί για τα χρωμοσώματα 13, 16, και 21. Περίπου το ένα τρίτο των εμβρύων με σύνδρομο Down (τρισωμία 21) για να επιβιώσει μακροπρόθεσμα.

Αυτοσωματική μονοσωμίες

Αυτοσωματική μονοσωμίες είναι σπάνια, αν όχι ποτέ, παρατήρησε.

Μονοσωμία Χ (σύνδρομο Turner)

Το σύνδρομο Turner είναι συχνά παρατηρείται και είναι η συνηθέστερη χρωμοσωμική ανωμαλία που παρατηρήθηκε στο ΔΣΠ. Το σύνδρομο Turner αντιπροσωπεύει το 20-25% των κυτταρογενετικά φυσιολογική abortuses.

Τριπλοϊδία και tetraploidy

Τριπλοϊδία και tetraploidy σχετίζονται με μη φυσιολογική γονιμοποίηση και δεν είναι συμβατές με τη ζωή. Τριπλοϊδία βρίσκεται στο 16% των αμβλώσεων, με τη γονιμοποίηση ενός φυσιολογικού ωαρίου απλοειδή από 2 σπερματοζωάρια (dispermy) ως κύριος μηχανισμός παθογένειας. Tetraploidy εμφανίζεται σε περίπου 8% των εκτρώσεων χρωμοσωμική ανωμαλία, που απορρέουν από την αποτυχία της πρώιμο τμήμα της διάσπασης σε μια κατά τα άλλα φυσιολογικό διπλοειδή ζυγώτης.

Γονική χρωμοσωμικές ανωμαλίες

Δομικές χρωμοσωμικές ανωμαλίες συμβαίνουν σε περίπου 3% του κυτταρογενετικά φυσιολογική abortuses.

• Αυτές οι ανωμαλίες πιστεύεται ότι πιο συχνά κληρονομείται από τη μητέρα.
• Διαρθρωτικά προβλήματα που διαπιστώθηκαν χρωμοσωμικές στους άνδρες συχνά οδηγούν σε χαμηλές συγκεντρώσεις σπέρματος, ανδρική υπογονιμότητα, και, ως εκ τούτου, μειωμένη πιθανότητα εγκυμοσύνης και αποβολής.

Μεταθέσεις είναι οι πιο κοινοί τύποι δομικές ανωμαλίες και μπορεί να εξισορροπηθεί ή ασύμμετρη. Ελαφρώς περισσότερο από το ήμισυ του μη ισορροπημένη αποτέλεσμα ανακατατάξεις από ανώμαλη διαχωρισμό των μετατοπίσεων κατά Robertson (όταν 2 ακροκεντρικό χρωμοσώματα ενώνονται κοντά στην περιοχή κεντρομεριδίου με την απώλεια των μικρών όπλων), και το υπόλοιπο προκύψουν de novo κατά τη διάρκεια της γαμετογένεση.

Σε αμοιβαίες μεταθέσεις, υπάρχει μια ανταλλαγή υλικού μεταξύ των χρωμοσωμάτων nonhomologous. Οι απόγονοι που δημιουργούνται από τη γονική τους γαμέτες με την ανωμαλία μπορεί να έχουν φυσιολογική ή φορέα καρυότυποι.Δίπλα αποτελέσματα διαχωρισμός σε άνιση κατανομή των χρωμοσωμάτων που εμπλέκονται στη μετακίνηση, που οδηγεί σε μερική τρισωμία για 1 χρωμόσωμα και μερική μονοσωμία για το άλλο χρωμόσωμα. Η σοβαρότητα του φαινοτύπου εξαρτάται από τα χρωμοσώματα που εμπλέκονται και για τις θέσεις των σημείων διακοπής τους.

Άλλες διαρθρωτικές ανακατατάξεις, όπως αναστροφές ή δακτυλιοειδή χρωμοσώματα, είναι σχετικά σπάνιες. Οι χρωμοσωμικές ανωμαλίες μπορεί να συσχετιστεί με δυσπλασίες συμπαθής και νοητική υστέρηση, καθώς και ΔΣΠ.

Γενετικών ανωμαλιών / Μέντελ Διαταραχών

Ορισμένες γενετικές μεταλλάξεις, όπως αυτοσωματικό διαταραχή που οδηγεί σε μυοτονική δυστροφία, ενδέχεται να προδιαθέτουν έναν ασθενή σε στειρότητα ή ακόμα και αποβολή. Η αιτία της αποβολής σε αυτή τη νόσο είναι άγνωστη, αλλά μπορεί να σχετίζεται με μη φυσιολογικές αλληλεπιδράσεις γονιδίου σε συνδυασμό με διαταραγμένη λειτουργία της μήτρας και ελαττώματα εμφύτευση.

Άλλες υποτιθέμενες αυτοσωματικό διαταραχές που συνδέονται με τον ΣΔΠ περιλαμβάνει θανατηφόρα σκελετικές δυσπλασίες, όπως thanatophoric δυσπλασία και τύπου ΙΙ ατελή οστεογένεση.

Η μητρική ασθένεια που συνδέεται με αυξημένη αυχενική σπατάλη περιλαμβάνει διαταραχές του συνδετικού ιστού, όπως το σύνδρομο Marfan, Ehlers-Danlos, ομοκυστινουρία, και pseudoxanthoma elasticum.

Αιματολογικές ανωμαλίες που σχετίζονται με επαναλαμβανόμενες αποβολές περιλαμβάνουν dysfibrinogenemia, παράγοντα XIII ανεπάρκεια, συγγενής hypofibrinogenemia και afibrinogenemia, και δρεπανοκυτταρική αναιμία.

Γυναίκες με δρεπανοκυτταρική αναιμία έχουν αυξημένο κίνδυνο για την απώλεια του εμβρύου, πιθανώς λόγω του πλακούντα-κρεβάτι microinfarcts.

Διαχείριση

Για τα ζευγάρια που είχαν ΣΔΠ οφείλονται σε πιθανολογούμενη γενετική αιτία, το πρότυπο φροντίδας είναι να προσφέρει γενετικής συμβουλευτικής. Επειδή η προχωρημένη ηλικία αυξάνει τον κίνδυνο μη φυσιολογικού καρυότυπου σε έμβρυο, αμνιοπαρακέντηση γίνεται συνήθως προσφέρεται για όλες τις έγκυες γυναίκες προχωρημένης ηλικίας, η οποία ορίζεται ως οι γυναίκες άνω των 35 ετών. Τον κίνδυνο μιας γυναίκας να έχει μια ανευπλοειδικών έμβρυο είναι 1 ανά 80 όταν είναι άνω των 35 ετών? Αυτό είναι πολύ μεγαλύτερος από τον κίνδυνο απώλειας του εμβρύου μετά την αμνιοκέντηση, η οποία είναι 1 ανά 200.

Μια μελέτη από Warburton et al ανέφεραν ότι η τακτική ανάλυση καρυοτύπου μετά την 1 η αποβολή δεν είναι οικονομικά αποδοτική και προγνωστικών. ^[2] Ωστόσο, μετά από 2 ΔΣΠ, ανάλυση των abortuses είναι χρήσιμη. Το 1990, Drugan et al, εξέτασε 305 γυναίκες με 2 ή περισσότερες αποβολές και βρήκε αυξημένο κίνδυνο για ανευπλοειδία του εμβρύου σε αυτά τα ζευγάρια με δειγματοληψία χοριακής λάχνης ή αμνιοπαρακέντηση. ^[3] Ως εκ τούτου, ζευγάρια με επαναλαμβανόμενες αποβολές θα πρέπει να υποβάλλονται σε αξιολόγηση καρυότυπο με αμνιοπαρακέντηση ή δειγματοληψίας χοριακής λάχνης κατά τη διάρκεια της επόμενης εγκυμοσύνης.

Επειδή η ανάλυση καρυοτύπου δεν βοηθούν στον εντοπισμό ανωμαλιών που προκαλούνται από μεταλλάξεις του γονιδίου μόνο ή μεταλλάξεις σε διάφορα loci (μικρές διαγραφές και διαρθρωτικές ανακατατάξεις), διάφορες τεχνικές, όπως φθορίζοντος in situ υβριδισμού (FISH), που χρησιμοποιούνται για τη συμπλήρωση πρότυπο κυτταρογενετικής. Εάν γονική χρωμοσωμική ανωμαλία βρίσκεται, αυτή θα πρέπει να είναι το σημείο εκκίνησης για την οικογενή δοκιμές, και την κατάλληλη οικογενειακή συμβουλευτική συνιστάται. Εάν υπάρχει αυξημένος κίνδυνος για μελλοντικές εγκυμοσύνες προσδιορίζεται, όλες οι εναλλακτικές λύσεις θα πρέπει να συζητηθούν, μεταξύ άλλων παραιτούνται οποιαδήποτε προσπάθεια περαιτέρω τη σύλληψη, την έγκριση, που προσπαθούν να συλλάβουν και πάλι με την πρόωρη προγεννητικό έλεγχο, τη χρήση γαμετών δότη, ή την εκτέλεση προεμφυτευτική γενετική διάγνωση (PGD).

Η έννοια του ελέγχου προεμφυτευτική γενετική (PGS) έχει πρόσφατα εισαχθεί.Αυτό περιλαμβάνει τη χρήση ΨΑΡΙΑ για να ελέγξουν την αφαίρεση βλαστομεριδίων για ανευπλοειδία σε γυναίκες μεγαλύτερης ηλικίας και σε άτομα με υποτροπιάζουσα ΔΣΠ.

PGS και FISH μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να ανιχνεύσει με ακρίβεια κοινή ανευπλοειδιών που αντιπροσώπευαν το 70% των aneuploidic πρώτες ζημίες τριμήνου (χρωμοσώματα 13, 15, 16, 17, 18, 21, X και Y), αλλά οι μέθοδοι αυτές επικριθεί για την αδυναμία τους να ανιχνεύσουν όλοι οι χρωμοσωμικές ανωμαλίες.Θεωρητικά, η επιλογή των χρωμοσωμικά υγιών εμβρύων για μεταφορά στη μήτρα αυξάνει την πιθανότητα για εμφύτευση, αλλά οι αναφορές στη βιβλιογραφία έχουν αντίθετες σε ό, τι αφορά την αποτελεσματικότητα της PGS σε αυτή τη ρύθμιση.

Το 2006, μια αναδρομική ανάλυση από Munne et al, των γυναικών ηλικίας άνω των 40 ετών παρουσίασαν μείωση στις τιμές ΣΔΠ από 40% έως 22% στην ομάδα που υποβλήθηκε σε προεμφυτευτική γενετική διάγνωση. ^[4] Ωστόσο, η αποτελεσματικότητα της PGS στη μείωση των συντελεστών του ΔΣΠ αμφισβητήθηκε σε άλλες μελέτες.

Μια τυχαιοποιημένη μελέτη από 408 γυναίκες της προχωρημένης ηλικίας της μητέρας που υποβάλλονται σε συνολικά 836 κύκλους κατέληξε στο συμπέρασμα ότι το ποσοστό των κυήσεων, καθώς και ποσοστό γέννησης ζωντανών βρεφών, ήταν σημαντικά χαμηλότερη στις γυναίκες αποδίδεται στην ομάδα PGS σε σύγκριση με εκείνους χωρίς PGS. ^[5] Οι συγγραφείς τη δυνατότητα να υποθέσει ότι η βιοψία ενός βλαστομεριδίων την ημέρα 3 παρεμποδίζει τη δυνατότητα ενός εμβρύου για την επιτυχή εμφύτευση. Ένας άλλος λόγος για το αποτέλεσμα τους θα μπορούσαν να είναι οι ατέλειες είναι συνυφασμένες με τη διαδικασία FISH, όπως η ανικανότητα για την ανίχνευση ανευπλοειδίας σε όλα τα χρωμοσώματα των κυττάρων ή εξέταση μωσαϊκό.

Με βάση τις κατευθυντήριες γραμμές ορθής πρακτικής έχει δημοσιευθεί στο Fertility and Sterility, το 2007, τα διαθέσιμα στοιχεία δεν υποστηρίζουν τη χρήση της PGS να αυξηθούν τα ποσοστά γεννήσεων ζώντων σε γυναίκες προχωρημένης ηλικίας. ^[6]

Επίσης, τα διαθέσιμα στοιχεία δεν υποστηρίζει προς το παρόν τη χρήση του PGS για ασθενείς με υποτροπιάζουσες αποβολές, επειδή δεν βελτιωθεί η συνεχής εγκυμοσύνης ή ζωντανών γεννήσεων και δεν μειώνει τη συχνότητα των αποβολών στις γυναίκες αυτές. Ωστόσο, τα ζευγάρια στους οποίους η απώλεια της εγκυμοσύνης μπορεί να αποδοθεί σε μια ισοζυγισμένη μετάθεση μπορεί να επωφεληθούν από ειδικές γενετικές εξετάσεις από προεμφυτευτική γενετική διάγνωση.

Αναφέρθηκαν μειονεκτήματα της προεμφυτευτικής γενετικής διάγνωσης περιλαμβάνουν λανθασμένη διάγνωση των χρωμοσωμικών ομαλότητας, ενδεχόμενη μείωση των ποσοστών εμφύτευσης με εμβρυϊκά βιοψία, και η κακή ποιότητα των εμβρύων που δοκιμάζεται για κρυοσυντήρηση.

Αυτοάνοση Ανωμαλίες

Επαναλαμβανόμενες αποβολές συνδέεται με αυτοάνοσα νοσήματα. Μια τέτοια ασθένεια είναι αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο αντίσωμα (ΕΣΠ), επίσης γνωστή ως σύνδρομο αντιπηκτικό του λύκου και ο Hugh σύνδρομο. Η διαταραχή αυτή χαρακτηρίζεται από την παρουσία του αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα, τα οποία συχνά συνδέονται με την απώλεια της εγκυμοσύνης κατά την προ-εμβρυϊκή (<6 εβδομάδων), τα εμβρυϊκά (6-9 εβδ), και του εμβρύου (≥ 10 εβδ κύησης) χρονικές περιόδους. 10-20% των γυναικών με πρόωρη απώλειες είναι θετικές για τις αντι-φωσφολιπιδίων αντισώματα, και ένα ασυνήθιστα υψηλό ποσοστό των αποβολών συμβαίνουν στην εμβρυϊκή περίοδο σε σύγκριση με το επιλεγμένο πληθυσμό. (NEJM 2002)

Τρεις κατηγορίες κλινικά σημαντική αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα έχουν εντοπιστεί: καρδιολιπίνης (aCL), αντιπηκτικό του λύκου (ΛΑΚ) και anti-β ₂γλυκοπρωτεΐνη Ι αντισώματα. Επιπλέον, βιολογικά ψευδώς θετικά αποτελέσματα ορολογική δοκιμασία για σύφιλη μπορεί να έχουν παρόμοια κλινική σημασία.

ΕΣΠ διαγιγνώσκεται όταν οι ιατρικές, μαιευτική, και τα κατάλληλα εργαστηριακά ευρήματα είναι παρόντες. Διάγνωση του ΕΣΠ απαιτεί την παρουσία της σε τουλάχιστον 1 από τα κλινικά κριτήρια και τουλάχιστον 1 από τα εργαστηριακά κριτήρια:

• Κλινικά κριτήρια

  • Αγγειακή θρόμβωση
  • Νοσηρότητα εγκυμοσύνης
    • 3 ή περισσότερα ανεξήγητη συνεχόμενες αποβολές με ανατομικές, γενετικές και ορμονικές αιτίες αποκλείονται
    • 1 ή περισσότερα ανεξήγητο θάνατο (ες) σε κανονικό έμβρυο μορφολογικά σε κύησης ή μετά τις 10 εβδομάδες
    • 1 ή περισσότερα πρόωρο τοκετό (ες) σε μορφολογικά φυσιολογικό νεογνό κατά ή πριν από 34 εβδομάδες κύησης », που συνδέεται με σοβαρή προεκλαμψία ή σοβαρή ανεπάρκεια του πλακούντα
• Εργαστηριακά κριτήρια

  • ACL: ανοσοσφαιρίνη G (IgG) και / ή ανοσοσφαιρίνης M (IgM) ισότυπο είναι παρούσα στο μέσο ή υψηλό τίτλο σε 2 ή περισσότερες φορές, 6 ή περισσότερες εβδομάδες.
  • Επίδειξη μιας παρατεταμένης φωσφολιπιδίων πήξης που εξαρτώνται σε τεστ προσυμπτωματικού ελέγχου (π.χ., ενεργοποιημένου χρόνου μερικής θρομβοπλαστίνης, χρόνος πήξης καολίνης, αραιώστε Ράσελ οχιά το δηλητήριο του χρόνου, αραιώστε ο χρόνος προθρομβίνης, χρόνος Textarin)
  • Η αποτυχία να διορθώσει την παρατεταμένη αποτέλεσμα της δοκιμής ελέγχου από την ανάμειξη με κανονικές αιμοπεταλίων των φτωχών πλάσματος
  • Μείωση ή διόρθωση της παρατεταμένης αποτέλεσμα της εξέτασης προσυμπτωματικού ελέγχου με την προσθήκη επιπλέον φωσφολιπιδίων
  • Αποκλεισμός από άλλες διαταραχές της πήξης, όπως ενδείκνυται κλινικά (π.χ., αναστολέα του παράγοντα VIII) και ηπαρίνη

Αυτά τα αντισώματα μπορεί να αποδειχθεί με το ένζυμο-συνδεμένη immunosorbent δοκιμή (ELISA) ή ένα αποτέλεσμα θετικό για την πήξη του ΛΑΚ. Συγκεκριμένα, η παρουσία των αντισωμάτων και μόνο ελλείψει άλλων κλινικών συμπτωμάτων δεν ορίζει το σύνδρομο.

Οι ασθενείς με το συνδυασμό των υψηλών τίτλων ΑΠΛΑ και IgG ισότυπο έχουν πρόγνωση χειρότερες από εκείνες με το συνδυασμό των χαμηλών τίτλων και ισοτυπικώς IgM. Ωστόσο, ο τύπος του ΑΠΛΑ (aCL, LAC, ή αντι-βήτα-2 γλυκοπρωτεΐνη Ι) δεν επηρεάζει την πρόγνωση.

APLAs βρίσκονται σε λιγότερες από το 2% των φαινομενικά υγιείς έγκυες γυναίκες, σε λιγότερες από 20% των φαινομενικά υγιών μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με υποτροπιάζοντα απώλεια του εμβρύου, και σε άνω του 33% των γυναικών με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ).

Ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος  ^{[7, 8]}

Ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ) είναι μακράν η πιο κοινή ασθένεια που συνδέεται με την ΕΣΠ. Οι ασθενείς με ΣΕΛ έχουν 12-30% για την επικράτηση της ACL αντισώματα, και 15-34% για ΛΑΚ αντισώματα. ΣΕΛ, όπως αυτές σχετίζονται με αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα, έχει συνδεθεί με αυξημένα ποσοστά αποβολών και την όψιμη απώλεια της εγκυμοσύνης από το 1954. Οι ασθενείς με ΣΕΛ έχουν ένα μεσαίο ποσοστό αποβολών του 10%, το οποίο είναι παρόμοιο με το γενικό πληθυσμό. Ωστόσο, το 8% μέσο ποσοστό των καθυστερήσεων απώλεια κύησης μεταξύ αυτών των ασθενών είναι σημαντικά υψηλότερο σε σχέση με τους υγιής ομολόγους τους.

Το υψηλότερο ποσοστό απώλειας αργά κύησης σχετίζεται με αυξημένη συχνότητα του εμβρυϊκού θανάτου στο δεύτερο και τρίτο τρίμηνο σε ασθενείς με ΣΕΛ, και οι περισσότερες από αυτές συνδέονται με την παρουσία του APLAs. ^[7]

Τρεις παράγοντες είναι προγνωστικοί της μαιευτικής δυσμενή έκβαση σε ασθενείς με ΣΕΛ.

• Ασθενειών πριν από τη σύλληψη
• Η έναρξη του ΣΕΛ κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
• Υποκείμενη νεφρική νόσο

Άλλες μαιευτική και ιατρικές καταστάσεις που σχετίζονται με APLAs αναφέρονται παρακάτω.

• Μαιευτικό όροι που συνδέονται με APLAs

  • Η προεκλαμψία ^[9]
  • Ενδομήτριος περιορισμός της ανάπτυξης
  • Φυσιολογικός εμβρυϊκός καρδιακός ρυθμός χαράξεις
  • Πρόωρα παραδόσεις
  • Σπατάλη Εγκυμοσύνη
• Ιατρικές καταστάσεις που σχετίζονται με APLAs

  • Αρτηριακή και φλεβική θρόμβωση
  • Αυτοάνοση θρομβοπενία
  • Αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία
  • Δικτυωτή πελίδνωση
  • Χορεία
  • Πνευμονική υπέρταση
  • Χρόνια έλκη ποδιών

Αντιπυρηνικά αντισώματα

Οι αντιπυρηνικά αντισώματα (Anas) επίσης έχουν συσχετιστεί με καθ 'έξιν αποβολές, ακόμη και σε ασθενείς χωρίς ενδείξεις εμφανή αυτοάνοσης νόσου. Στις περισσότερες δημοσιευμένες μελέτες, οι τίτλοι ΑΠΕ σε γυναίκες με επαναλαμβανόμενες αποβολές ήταν μόνο ελαφρώς αυξημένα. Ωστόσο, αυτές οι ήπιες αυξήσεις είναι μη ειδικά και συχνά στο γενικό πληθυσμό (ακόμη και σε εκείνους που δεν είχαν ιστορικό αποβολών). Ως εκ τούτου, επεκτείνοντας αυτό ως αιτία είναι δύσκολη. Περαιτέρω μελέτες απαιτούνται για να αποδειχθεί ή να ανασκευαστεί ΑΠΕ ως αιτιολογικός παράγοντας σε επαναλαμβανόμενες αποβολές, και τη μέτρηση ANAS δεν συνιστάται ως μέρος της αξιολόγησης των επαναλαμβανόμενων αποβολών.

Αντιθυρεοειδικών αντισωμάτων

Σε αντίθεση με ΑΠΕ, τα αντιθυρεοειδικά αντισώματα που είναι γνωστά ως ανεξάρτητοι δείκτες για αυξημένο κίνδυνο αποβολής. Το 1990, Stagnaro-Green et al παρατηρηθεί 500 συνεχόμενες γυναίκες για θυρεοειδικά αυτοαντισώματα ειδικά (συγκεκριμένα, antithyroglobulin και / ή αντιθυρεοειδικά υπεροξειδάση) κατά το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης. Οι γυναίκες με θετικό αποτέλεσμα για θυρεοειδικά αυτοαντισώματα είχαν 17% ποσοστό αποβολών σε σύγκριση με 8,4% για τις γυναίκες χωρίς ενδείξεις αυτοαντισωμάτων έναντι του θυρεοειδούς. Καμία από τις γυναίκες με θυρεοειδικά αυτοαντισώματα είχαν κλινικά έκδηλη νόσο του θυρεοειδούς, και η αύξηση στην απώλεια εγκυμοσύνης δεν οφείλεται σε αλλαγές στα επίπεδα ορμονών του θυρεοειδούς ή ΑΠΛΑ. ^[10] Η παθοφυσιολογία εμπλέκονται σε αυτού του φαινομένου είναι ασαφής και πιθανόν να αντιπροσωπεύει μια γενικευμένη αυτοάνοση ελάττωμα μάλλον από μια θυρεοειδούς που προκαλείται από ανωμαλία. Ωστόσο, τα διαθέσιμα στοιχεία δεν υποστηρίζουν τη χρήση των δοκιμών αυτοαντισωμάτων του θυρεοειδούς σε γυναίκες με επαναλαμβανόμενες αποβολές.

Θεραπεία

Αγγειακή θρόμβωση που σχετίζεται με ΑΠΛΑ πιστεύεται ότι προκαλείται από την αύξηση του δείκτη θρομβοξάνης-να-προστακυκλίνης. Θρομβοξάνης παραγωγής από τον πλακούντα μπορεί να οδηγήσει σε θρόμβωση στο μητροπλακουντιακή interface, το οποίο μπορεί να βοηθήσει να εξηγήσει την δράση της χαμηλής δόσης ασπιρίνης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης σε γυναίκες με ΑΠΛΑ. Μερικοί συγγραφείς έχουν προτείνει ότι η θρόμβωση είναι δευτερεύουσα σε αυξημένη συσσώρευση των αιμοπεταλίων, μειωμένη ενεργοποίηση της πρωτεΐνης C, αυξημένη έκφραση του παράγοντα των ιστών, και την ενίσχυση της ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων παράγοντας σύνθεσης.

Επεξεργασία δεδομένων είναι δύσκολο να αναλυθούν, επειδή οι περισσότερες μελέτες δεν είναι τυχαία και δεν περιλαμβάνουν τους κατάλληλους ελέγχους.Επιπλέον, τα κριτήρια για την ορολογική ΑΠΛΑ, οι κλινικές τους ορισμούς της ΕΣΠ, και τα δοσολογικά σχήματα για θεραπείες διαφέρουν σημαντικά μεταξύ των μελετών. Θεραπεία ασθενών με APS που είχαν στο παρελθόν οι απώλειες του εμβρύου φαίνεται να βελτιώσει τα ποσοστά εγκυμοσύνης, αλλά και απώλεια του εμβρύου μπορεί να συμβεί παρά τη θεραπεία. Συνολικά, οι περισσότερες μελέτες αναφέρουν αυξημένη επιβίωση της εγκυμοσύνης σε γυναίκες που υποβάλλονται σε θεραπεία για APS.

Οι θεραπευτικές επιλογές περιλαμβάνουν τα ακόλουθα:

• Υποδόρια ηπαρίνη
• Χαμηλή δόση ασπιρίνης
• Πρεδνιζόνη
• Ανοσοσφαιρίνες
• Συνδυασμοί αυτών των θεραπειών

Επιπλέον, 1 μελέτη για την απώλεια κύησης σε ένα μοντέλο ποντικού έδειξε ότι η θεραπεία με σιπροφλοξασίνη μειώνει την απώλεια της εγκυμοσύνης με την αυξομείωση της IL-3 σε σπληνοκυττάρων έκφραση. IL-3 Υποθέτουμε, για να ενεργεί ως αυξητική ορμόνη του πλακούντα που μπορούν να αντισταθμίσουν κατεστραμμένο ιστό του πλακούντα. Δεν έχουν γίνει κλινικές αναφορές στο ανθρώπινο έχουν δημοσιευθεί σχετικά με τη χρήση της σιπροφλοξασίνης.

Αρκετά καλά ελεγχόμενες μελέτες έδειξαν ότι η υποδόρια ηπαρίνη (5000 U) που δίνονται δύο φορές την ημέρα με χαμηλή δόση ασπιρίνης 81 mg / δ εμβρύου αυξάνει τα ποσοστά επιβίωσης από 50% έως 80% μεταξύ των γυναικών που είχαν τουλάχιστον 2 ήττες και οι οποίοι έχουν σαφώς θετικές ΑΠΛΑ αποτελέσματα. Η θεραπεία ξεκίνησε μετά την εγκυμοσύνη επιβεβαιώθηκε και συνεχίστηκε μέχρι το τέλος της κύησης (ακριβώς πριν από την παράδοση). Αυτή η θεραπεία (δηλαδή, χαμηλή δόση ασπιρίνης συν υποδόρια ηπαρίνη) βρέθηκε να είναι εξίσου αποτελεσματικές και λιγότερο τοξικές από πρεδνιζόνη (40 mg / ημέρα) σε συνδυασμό με ασπιρίνη.

Το 1992, Υποκατάστημα et al αξιολόγηση 82 συνεχόμενες κυήσεις σε 54 γυναίκες με APS που έλαβαν κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης με τα ακόλουθα: (1) πρεδνιζόνη και χαμηλή δόση ασπιρίνης? (2) την ηπαρίνη και ασπιρίνη χαμηλής δόσης? (3) πρεδνιζόνη, ηπαρίνη και ασπιρίνη χαμηλής δόσης? ή (4) άλλοι συνδυασμοί αυτών των φαρμάκων ή ανοσοσφαιρίνες. Το συνολικό ποσοστό νεογνικής επιβίωση ήταν 73%, εξαιρουμένων των ΔΣΠ, αλλά εμβρύου και του νεογνού αποτυχίες της θεραπείας παρατηρήθηκαν σε όλες τις ομάδες θεραπείας.Οι ασθενείς που θεραπεύονται με επιτυχία με την εγκυμοσύνη είχαν λιγότερες προηγούμενη εμβρυϊκούς θανάτους από εκείνους με επιτυχία κυήσεις. Επιπλέον, τα αποτελέσματα δεν διαφέρουν σημαντικά μεταξύ των 4 ομάδων θεραπείας. ^[11]

Ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη (IVIG) θεραπεία έχει σκεφτεί να είναι αποτελεσματική, μειώνοντας τις απώλειες του εμβρύου καθώς επίσης και τη μείωση της επίπτωσης της προεκλαμψίας και περιορισμός της εμβρυϊκής ανάπτυξης σε αρκετές μικρές μελέτες. Ωστόσο, άλλες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές δεν κατάφεραν να αποδείξουν τη διαφορά στην ομάδα θεραπείας όσον αφορά την αναπαραγωγική αποτελέσματα. Μέχρι σήμερα, δεν έχουν μεγάλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτες έχουν διεξαχθεί για να δείξει κάποιο όφελος από τη χρήση Η θεραπεία με IVIG.

Μια πρόσφατη ανασκόπηση των 8 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές αξιολόγησης IVIG για τη θεραπεία της αυθόρμητης επαναλαμβανόμενες αποβολές σε σύνολο 442 γυναίκες κατέληξε στο συμπέρασμα ότι αν και γ-σφαιρίνη δεν αυξήσει σημαντικά την αναλογία πιθανοτήτων επίτευξης ζώντων γεννήσεων σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε γενικές γραμμές, οι γυναίκες με επαναλαμβανόμενες αποβολές δευτεροβάθμια ήταν πιο πιθανό να έχουν μια ζωντανή γέννησης μετά τη χρήση IVIG. ^[12] Η θεραπεία IVIG είναι ακριβά και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε όλους τους ασθενείς με υποτροπιάζουσες αποβολές έως ότου περαιτέρω στοιχεία για την αποτελεσματικότητά της είναι διαθέσιμα.

Ανωμαλίες Alloimmune

Αποβολή μπορεί να συμβεί όταν η μητρική ανοσολογική απάντηση στα αντιγόνα του πλακούντα ή εμβρυϊκούς ιστούς, δεν είναι φυσιολογικό. Ανθρώπινα αντιγόνο λευκοκυττάρων (HLA) κατανομή ^[13] έχει αναφερθεί ως μια τέτοια alloimmune απάντηση. HLA ανταλλαγή είναι μια κατάσταση κατά την οποία η συνήθης διαδικασία που επιτρέπει τη δημιουργία των μητρικών αντισωμάτων κατά την εγκυμοσύνη κλείδωμα μειώνεται. Ωστόσο, οι μελέτες μέχρι σήμερα έχουν αποδειχθεί καμία σύνδεση μεταξύ της καθ 'έξιν αποβολές και HLA.

Τα ανατομικά ελαττώματα της μήτρας είναι γνωστό ότι προκαλούν μαιευτικές επιπλοκές, συμπεριλαμβανομένης της καθ 'έξιν αποβολές, πρόωρου τοκετού, και malpresentation, αν και πολλές γυναίκες με τέτοια ελαττώματα μπορούν να έχουν υγιών κυήσεων. Συνήθως, οι επιπλοκές από το αποτέλεσμα μειωμένη αγγείωση και περιορισμός της εμβρυϊκής ανάπτυξης.

Η συχνότητα εμφάνισης ανωμαλιών της μήτρας υπολογίζεται ότι ανέρχεται σε 1 ανά 200-600 γυναίκες, ανάλογα με τη μέθοδο που χρησιμοποιείται για τη διάγνωση.Όταν εγχειρίδιο εξερεύνηση γίνεται κατά τη στιγμή της παράδοσης, οι ανωμαλίες της μήτρας που βρέθηκαν σε ποσοστό περίπου 3% των γυναικών. Ωστόσο, ανωμαλίες της μήτρας είναι παρόντες σε περίπου 27% των γυναικών με ιστορικό αποβολών.

Ανωμαλίες της μήτρας του Müller

Οι πιο συχνές ανωμαλίες της μήτρας περιλαμβάνουν septate, unicornuate, δίκερως, και didelphic μήτρες. Από αυτά, η μήτρα unicornuate είναι λιγότερο συχνή, αλλά μπορεί να οδηγήσει σε malpresentation και περιορισμός της εμβρυϊκής ανάπτυξης.Το υψηλότερο ποσοστό απωλειών της αναπαραγωγικής βρίσκονται σε δίκερως μήτρες (47%) σε σύγκριση με unicornuate μήτρες (17%), αλλά και οι δύο συνδέονται συχνά με το δεύτερο τρίμηνο απώλεια και πρόωρο τοκετό. Οι γυναίκες με unicornuate και didelphys μήτρες έχουν το υψηλότερο ποσοστό των ανώμαλων παραδόσεις, ενώ οι γυναίκες με διαφράγματα της μήτρας έχουν κατά 26% τον κίνδυνο απώλειας της αναπαραγωγικής.

Εκτός από τις ανωμαλίες του Müller, άλλα ανατομικά αίτια των καθ 'έξιν αποβολές για να εξετάσουν περιλαμβάνουν έκθεση που σχετίζονται διαιθυλοστιλβεστρόλη-ανωμαλίες, σύνδρομο Asherman, ανίκανη του τραχήλου της μήτρας, ινομυωμάτων, μήτρας και πολύποδες.

Διαφωνίες υπάρχουν μεταξύ αυτών των εισηγμένων ανατομικές ανωμαλίες της μήτρας ως αιτίες για την απώλεια της εγκυμοσύνης. Έχουν προταθεί αλλά δεν έχει αποδειχθεί επιστημονικά πιθανές αιτίες.

Διαχείριση

Η ακριβής διάγνωση των ανωμαλιών Mullerian είναι απαραίτητη. Οι μελέτες απεικόνισης της επιλογής περιλαμβάνουν υστεροσκόπηση , υστεροσαλπιγγογραφία (HSG), sonohysterograms, και κολπική υπερηχογραφία.Τα ευρήματα μπορεί να επιβεβαιωθεί με μαγνητική τομογραφία. Για παράδειγμα, μια μπανάνα σε σχήμα κοιλότητας με μία σάλπιγγα είναι το πιο συχνό εύρημα σε unicornuate μήτρα. Προφυλακτική cerclage του τραχήλου της μήτρας θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς με unicornuate μήτρα. Ορισμένοι συγγραφείς υποστηρίζουν η συντηρητική αντιμετώπιση σε αυτούς τους ασθενείς, με μια σειρά αξιολογήσεων του τραχήλου της μήτρας μήκη με τη χρήση ψηφιακών και υπερηχογραφικές εξετάσεις.

Χειρουργική διόρθωση του ανατομικές ανωμαλίες της μήτρας δεν έχει δείξει να επωφεληθούν έκβαση της εγκυμοσύνης σε μια προοπτική ελεγχόμενη μελέτη.Ωστόσο, τα στοιχεία από την ανεξέλεγκτη αναδρομική σχόλια έχουν δείξει ότι η εκτομή της μήτρας αυξήσεις τιμών παράδοσης διάφραγμα (70-85% σε 1 μελέτη).

Η θεωρία ότι οι μικροβιακές λοιμώξεις μπορεί να προκαλέσουν αποβολή έχει παρουσιαστεί στη βιβλιογραφία ήδη από το 1917, όταν DeForest et al, παρατηρήθηκε επαναλαμβανόμενες αποβολές σε γυναίκες που εκτίθενται σε ζώα, με τη βρουκέλλωση . Πολυάριθμες οργανισμών έχουν εμπλακεί σε σποραδικές αίτια της αποβολής, αλλά κοινές αιτίες της μικροβιακής RPL δεν έχουν επιβεβαιωθεί. Στην πραγματικότητα, η λοίμωξη αντιμετωπίζεται ως μια σπάνια αιτία των επαναλαμβανόμενων αποβολών. Μια πρόσφατη ανασκόπηση δεν μπόρεσε να αποδείξει επαρκή αποδεικτικά στοιχεία για την αντίληψη ότι κάθε είδος της λοίμωξης μπορεί να προσδιοριστεί ως ο βασικός λόγος για επαναλαμβανόμενες αποβολές. Οι περισσότεροι ασθενείς με ιστορικό επαναλαμβανόμενων αποβολών δεν επωφελούνται από μια εκτεταμένη μόλυνση workup.

Για σχετικές πληροφορίες, ανατρέξτε στα παρακάτω άρθρα eMedicine.

• Listeria monocytogenes
• Χλαμυδιακή Ουρογεννητικό Λοιμώξεις
• Το ουρεόπλασμα Λοίμωξη
• Mycoplasma Λοιμώξεις
• Βακτηριακή Vaginosis
• Κυτταρομεγαλοϊός
• Ερυθρά
• Του απλού έρπητα
• Νόσο HIV
• Παρβοϊού Β19
• Τοξοπλάσμωση
• Treponematosis (Ενδημικό σύφιλη)
• Νόσος του Lyme
• Ελονοσία

Οι περιβαλλοντικές αιτίες της ανθρώπινης λογαριασμό δυσπλασίας για περίπου το 10% των δυσπλασιών, και λιγότερα από το 1% όλων των ανθρώπινων δυσπλασιών που σχετίζονται με ανοίγματα στα συνταγογραφούμενα φάρμακα, χημικά, ή ακτινοβολία.

Η ισοτρετινοΐνη (Accutane)

Η ισοτρετινοΐνη είναι ένα ρετινοϊκό οξύ που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία σοβαρής ακμής και συνδέεται με ΔΣΠ.

Αναισθητικών αερίων

Η σχέση μεταξύ της έκθεσης για τον εντοπισμό των συγκεντρώσεων αερίων αποβλήτων αναισθησία στο χειρουργείο και την πιθανή ανάπτυξη των δυσμενών επιπτώσεων στην υγεία έχει μια ανησυχία για πολλά χρόνια. ^[14] Ωστόσο, οι μελέτες που έκαναν δείχνουν μια αυξημένη συχνότητα των αποβολών και συγγενών ανωμαλιών είχαν πολλές ατέλειες. Μια μετα-ανάλυση από το 1997 συγκεντρωτικά δεδομένα από τις 19 εκθέσεις και κατέληξε στο συμπέρασμα ότι στην εποχή prescavenging, ο σχετικός κίνδυνος της αυθόρμητης αποβολής από την έκθεση στο αναισθητικό αέριο ήταν 1,9. Από τότε, οι περισσότερες χειρουργικές αίθουσες χρησιμοποιούν τα συστήματα εξαερισμού για την ελαχιστοποίηση της επαγγελματικής έκθεσης στα αέρια. ^[15]

Καπνός

Η μητρική έκθεση σε καπνό και την επίδρασή της στην αναπαραγωγική αποτελεσμάτων αποτέλεσε το αντικείμενο πολλών μελετών. Ο καπνός του τσιγάρου περιέχει εκατοντάδες τοξικές ενώσεις. Η νικοτίνη θεωρείται για να μειώσει πλακούντα και του εμβρύου κυκλοφορία μέσω αγγειοδραστικών ενέργειές της.Μονοξείδιο του άνθρακα μειώνει τόσο του εμβρύου και της μητέρας παροχή οξυγόνου, και ο μόλυβδος είναι μια γνωστή νευροτοξίνη. Παρά τις πολλές βλαβερές συνέπειες για την υγεία της γυναίκας, της μητέρας του καπνίσματος φαίνεται να αυξάνουν ελάχιστα τον κίνδυνο του ΔΣΠ.

Αλκοόλ

Η μητρική έκθεση σε υπερβολική κατανάλωση αλκοόλ έχει αναφερθεί να σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο για ΔΣΠ.

Η κατανάλωση καφέ

Η κατανάλωση καφέ έχει αποτελέσει αντικείμενο πολλών συζητήσεων από το 1980. Μελέτες έχουν δείξει αντικρουόμενα αποτελέσματα, μερικά διαπίστωση ότι η μέτρια κατανάλωση καφέ (<350 mg / ημέρα) δεν σχετίζεται με τον κίνδυνο του ΔΣΠ^[16] , ενώ άλλοι υποστηρίζουν ότι ο κίνδυνος αυξάνεται ακόμη ΔΣΠ σε αυτό το επίπεδο της έκθεσης ^[17] .

Το 2008, μια ευρεία μελέτη των 1063 ασθενών με Weng et al έδειξαν ότι η κατανάλωση καφεΐνης είχε μια δοσοεξαρτώμενη αύξηση του κινδύνου αποβολής σε όλα τα επίπεδα της κατανάλωσης. Ασθενείς με την κατανάλωση καφεΐνης κάτω από 200 mg / ημέρα ήταν 1,42 φορές περισσότερες πιθανότητες να έχουν μια πρόωρη αποβολή, ενώ σε αυτούς με την πρόσληψη των 200 mg / ημέρα ή περισσότερο, ο κίνδυνος αυτός αυξάνεται σε 2,23 φορές σε σύγκριση με τους ασθενείς χωρίς καφεΐνη χρήση. Επιπλέον, το μέγεθος του συλλόγου φαίνεται να είναι ισχυρότερη μεταξύ των γυναικών χωρίς ιστορικό αποβολής από ότι στις γυναίκες με τέτοιο ιστορικό. ^[18]

Ωορρηξία, εμφύτευση, καθώς και τα πρώτα στάδια της εγκυμοσύνης εξαρτάται από ένα ανέπαφο μητέρας ενδοκρινικού ρυθμιστικού συστήματος. Οι περισσότεροι προσοχή ιστορικά απευθύνονται σε μητρικές συστημικές ενδοκρινολογικές διαταραχές, διαταραχές της ωχρινικής φάσης, και ορμονικές γεγονότα που ακολουθούν τη σύλληψη, ιδιαίτερα τα επίπεδα της προγεστερόνης στην αρχή της εγκυμοσύνης.

Ο σακχαρώδης διαβήτης

Οι γυναίκες με σακχαρώδη διαβήτη που έχουν καλό μεταβολικό έλεγχο δεν έχουν περισσότερες πιθανότητες να αποβάλουν από τις γυναίκες χωρίς διαβήτη. Ωστόσο, οι γυναίκες με ανεπαρκώς ελεγχόμενο διαβήτη, όπως αποδεικνύεται από τα υψηλά επίπεδα γλυκοζυλιωμένης HgA1c στο πρώτο τρίμηνο, βρίσκονται σε σημαντικά αυξημένο κίνδυνο αποβολής και τόσο δυσπλασίας του εμβρύου. Το ποσοστό ΣΔΠ αυξάνει 2-3 φορές σε αυτές τις γυναίκες σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό.Έλεγχος για διαβήτη απόκρυφες σε ασυμπτωματικές γυναίκες δεν είναι απαραίτητο εκτός και αν οι ασθενείς παρουσιάζονται με τυχαία αυξημένα επίπεδα γλυκόζης ή παρουσιάζει άλλα κλινικά συμπτώματα του σακχαρώδη διαβήτη ή εάν υπάρχει μια ανεξήγητη απώλεια κατά το δεύτερο τρίμηνο.

Δυσλειτουργία του θυρεοειδούς

Δεν υπάρχουν άμεσες ενδείξεις υποδεικνύουν ότι η νόσος του θυρεοειδούς σχετίζεται με επαναλαμβανόμενες αποβολές. Ωστόσο, η παρουσία αντιθυρεοειδικών αντισωμάτων (2 θυρεοειδικών αντιγόνων: θυρεοσφαιρίνης και της θυρεοειδικής υπεροξειδάσης) μπορεί να αντιπροσωπεύει μια γενικευμένη αυτοάνοση διαταραχή, η οποία θα μπορούσε να είναι ένας παράγοντας που συμβάλλει σε αποβολές. Έλεγχος για τη νόσο του θυρεοειδούς δεν είναι χρήσιμο εάν ο ασθενής είναι συμπτωματική.

Τα χαμηλά επίπεδα προγεστερόνης

Η προγεστερόνη είναι ο κύριος παράγοντας που ευθύνεται για τη διαφοροποίηση των αυξανόμενο ενδομήτριο σε εκκριτική, καθιστώντας το ενδομήτριο δεκτικό στην εμφύτευση του εμβρύου. Δεδομένου ότι ο Allen και η γωνία που δημοσιεύθηκε κλασικό αποτελέσματά τους σε φυσιολογικές ιδιότητες του ωχρού σωματίου το 1929, έχουν χαμηλά επίπεδα προγεστερόνης έχουν αναλάβει να σχετίζεται με αποβολή.

Υποστήριξη της ωχρινοποιητικής παραμένει κρίσιμη μέχρι κύησης περίπου 7 εβδομάδες, οπότε η τροφοβλάστη του πλακούντα έχει αποκτήσει αρκετή στερεοειδογενετικές δυνατότητα να υποστηρίξει την εγκυμοσύνη. Σε ασθενείς στους οποίους το ωχρό σωμάτιο έχει αφαιρεθεί πριν από 7 εβδομάδες, αποβολή αποτελέσματα. Εάν η προγεστερόνη χορηγείται σε αυτούς τους ασθενείς, η εγκυμοσύνη σώζεται. Η πρόσφατη εμπειρία με το RU486 (ένα antiprogestin) έχει δείξει ότι η θεραπεία αυτή μπορεί να λύσει αποτελεσματικά μια εγκυμοσύνη μέχρι 56 ημέρες από την τελευταία έμμηνο ρύση.

Ωχρινική φάση ελαττώματα

Το 1943, ο Jones συζητήθηκε για πρώτη φορά την έννοια της ανεπαρκούς ωχρινική προγεστερόνης με αποτέλεσμα είτε υπογονιμότητα ή πρόωρη απώλεια κύησης. Η διαταραχή αυτή ορίστηκε ως ανεπαρκή ωρίμανση του ενδομητρίου που προκύπτουν από την ποιοτική ή ποσοτική διαταραχή στη λειτουργία της ωχρινικής σώμα. Οι μέθοδοι που χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση της ωχρινικής φάσης ελαττώματα (LPDs) περιλαμβάνουν στοιχεία της βασικής θερμοκρασίας του σώματος, την αξιολόγηση των συγκεντρώσεων προγεστερόνης, και ιστολογική χρονολόγηση των δειγμάτων της βιοψίας του ενδομητρίου.

Το τυπικό κριτήριο για τη διάγνωση της LPD είναι τα ιστολογικά χαρακτηριστικά της ωχρινικής φάσης του ενδομητρίου βιοψία είναι περισσότερο από 2 ημέρες πίσω από τα αποτελέσματα αναμένονται σε ένα φυσιολογικό κύκλο. Ωστόσο, σημαντικές δια-και ενδο-παρατηρητή διαφορές συμβούν ακόμα και όταν η καθορισμένη ιστολογική κριτήριο εφαρμόζεται, η οποία έχει οδηγήσει στη διαμάχη γύρω από αυτή τη διαταραχή. Επιπλέον, αν και η LPD έχει αναφερθεί σε 23-60% των γυναικών με επαναλαμβανόμενες αποβολές, όσο το 31% των γόνιμων γυναικών έχουν το LPD, σύμφωνα με τα αποτελέσματα από τις διαδικασίες σειράς ενδομητρίου βιοψία. Ωστόσο, δεδομένου ότι δεν είναι αξιόπιστη μέθοδος για τη διάγνωση αυτής της διαταραχής, η διαμάχη υπάρχει τόσο όσον αφορά τον ορισμό και την ίδια διάγνωση. Ένας πρόσθετος παράγοντας ότι οι λογαριασμοί για πολλές από τις διαφορές στη βιβλιογραφία είναι η συχνή χρήση των μετέπειτα έμμηνα του ασθενούς ως σημείο αναφοράς για τον προσδιορισμό όταν είχε ωορρηξία, η οποία προϋποθέτει ένα φυσιολογικό κύκλο 28 ημερών.

Σε 1 από τις λίγες προοπτικές μελέτες για το θέμα αυτό, βιοψία του ενδομητρίου έγινε σε γυναίκες με 3 ή περισσότερα συνεχόμενα αποβολές. Ο παθολογοανατόμος τότε χρονολογείται με ακρίβεια τα δείγματα βιοψίας χρησιμοποιώντας LH δοκιμασίες για να εντοπίσουν το χρόνο της ωορρηξίας. LPD ήταν πιστεύεται ότι είναι η αιτία για το 17% αυτών των επαναλαμβανόμενων αποβολών. Οι συγγραφείς εξέτασαν, επίσης, ωχρινική φάση ορό τα επίπεδα προγεστερόνης, και παρατήρησε ότι ήταν φυσιολογική στις γυναίκες με το LPD.Έτσι, ανεπάρκεια της ωχρινικής φάσης ήταν πιθανότατα το αποτέλεσμα μια ανώμαλη απάντηση του ενδομητρίου στην προγεστερόνη παρά ένα μη-κανονικό παραγωγής της προγεστερόνης από το ωχρό σωμάτιο. Η διαπίστωση αυτή επιβεβαιώνεται και από άλλες μελέτες, που δείχνουν ότι τόσο πολλοί όπως 50% των γυναικών με ιστολογικά ορίζεται το LPD έχουν φυσιολογικό ορό τα επίπεδα προγεστερόνης.

Ο γιατρός πρέπει να είναι επιλεκτικό στην απόφαση που πρέπει να ελέγχονται για την LPD, δεδομένου ότι δεν υπάρχει οριστική θεραπεία για να κάνει τη διαφορά στην έκβαση της εγκυμοσύνης. Μόνο 1 τυχαιοποιημένη μελέτη έδειξε ότι η θεραπεία με συμπληρώματα προγεστερόνης έχει ευεργετική επίδραση στην έκβαση της εγκυμοσύνης ^[19] , ενώ οι περισσότερες άλλες μελέτες απέτυχαν να αποδείξουν ότι κάθε είδους υποστήριξη (π.χ., η προγεστερόνη, η ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη), οδηγεί σε μια σημαντική διαφορά.

Έτσι, αν και είναι γνωστό ότι η αποτυχία μετά την εμφύτευση ή πρόωρη εγκυμοσύνη βιώσιμα συνδέονται με χαμηλά επίπεδα ορού της προγεστερόνης, δεν υπάρχουν αποδείξεις ότι τα συμπληρώματα προγεστερόνης σε ασθενείς με LPD θα αποκατασταθεί η κανονική ορμονικό προφίλ. Ως εκ τούτου, μία προσέγγιση είναι να ελέγξουν μόνο ασθενείς είτε με ιστορικό επαναλαμβανόμενων αποβολών ή επαναλαμβανόμενες αποτυχίες με τη θεραπεία της στειρότητας. Επιπλέον, η καλύτερη ακρίβεια επιτυγχάνεται αν η ίδια παθολόγος εξετάζει τα ιστολογικά ευρήματα, αν και η μέρα της ωορρηξίας βασίζεται στην μέτρηση των επιπέδων LH και όχι μετά έμμηνα.

Διαμόρφωση του ενδοκρινικού φθαρτού ασυλία

Η μετατροπή του ενδομητρίου σε φθαρτό επηρεάζει όλους τους τύπους κυττάρων που υπάρχουν στο βλεννογόνο της μήτρας. Οι μορφολογικές και λειτουργικές αλλαγές διευκολύνουν την εμφύτευση, αλλά επίσης να βοηθήσει στον έλεγχο της μετανάστευσης και την πρόληψη της τροφοβλάστης overinvasion στο μητρικό ιστό.Προσοχή εστιάζει στην αλληλεπίδραση μεταξύ του extravillous τροφοβλάστη και τις πληθυσμών λευκοκυττάρων διεισδύοντας βλεννογόνο της μήτρας. Τα περισσότερα από αυτά τα κύτταρα είναι μεγάλα κοκκώδη λεμφοκύτταρα (LGL) και τα μακροφάγα? Λίγα Τ και Β κυττάρων είναι παρόντες. Η LGL πληθυσμού είναι ασυνήθιστο, χρώση έντονα για φυσικοί φονείς (NK) κυττάρων δείκτη CD56, αλλά τα κύτταρα δεν εκφράζουν τα CD16 και CD3 ΝΚ δείκτες. Τα κύτταρα NK με αυτό το ξεχωριστό φαινότυπο βρέθηκαν σε μεγάλους αριθμούς, κυρίως στην προγεστερόνη-ασταρωθεί ενδομήτριο της μήτρας. Ο αριθμός των CD56 κυττάρων, το οποίο είναι χαμηλό στην παραγωγική φάση ενδομήτριο, οι αυξήσεις του midluteal φάση, και αιχμές στην εκκριτική φάση, γεγονός που υποδηλώνει ότι η πρόσληψη LGLs είναι υπό τον έλεγχο των ορμονών.

Η προγεστερόνη είναι απαραίτητη στη διαδικασία αυτή, επειδή δεν LGLs βρίσκονται εμμηναρχή πριν, μετά την εμμηνόπαυση, ή σε καταστάσεις που συνδέονται με ομόφωνα τα οιστρογόνα (π.χ., υπερπλασία του ενδομητρίου, καρκίνωμα). Στις γυναίκες που έχουν υποβληθεί σε ωοθηκεκτομή, LGLs εμφανίζονται μόνο μετά τη θεραπεία τόσο με τα οιστρογόνα και την προγεστερόνη.Η αύξηση του αριθμού των ΝΚ κυττάρων στο σημείο εμφύτευσης του πρώτου τριμήνου δείχνει το ρόλο τους στη διατήρηση της εγκυμοσύνης. Σκοτώνουν τα κύτταρα-στόχους κατά προτίμηση με λίγη ή καθόλου έκφραση HLA. Η extravillous τροφοβλάστης (η οποία εκφράζει τροποποιημένες μορφές του 1 HLA) είναι ανθεκτική λύση από φθαρτού ΝΚ κυττάρων κάτω από τις περισσότερες συνθήκες, επιτρέποντας την εισβολή που απαιτούνται για την κανονική πλακούντα. Αυτά τα κύτταρα CD56 ίσως διαφοροποιηθούν σε μήτρα από πρόδρομα κύτταρα, διότι τα επίπεδα ορού είναι αμελητέα.

Το μόνο κυτοκίνης που μπόρεσε να προκαλέσει πολλαπλασιασμό των κυττάρων αυτών είναι η IL-2. IL-2, μετασχηματίζεται και ΝΚ κυττάρων σε λεμφοκυτταροκινών-ενεργοποιημένα κύτταρα δολοφόνος (LAK), τα οποία μπορούν να λυθούν στο πρώτο τρίμηνο κύτταρα τροφοβλάστης in vitro. Όπως ήταν αναμενόμενο, η IL-2 δεν έχει βρεθεί in vivo σε σημεία μητρικής εμφύτευσης? Αλλιώς, διέγερση του φθαρτού ΝΚ κυττάρων θα μπορούσε να προκαλέσει εκτεταμένη καταστροφή της τροφοβλάστης. Τροφοβλάστη έκφραση HLA αυξάνεται από ιντερφερόνη, ένα φαινόμενο που μπορεί να προσφέρει προστασία από κυτταρική λύση LAK. Ως εκ τούτου, υπάρχει μια ισορροπία μεταξύ του επιπέδου της έκφρασης HLA για την τροφοβλάστη και το ποσό της ενεργοποίησης λεμφοκυτταροκινών των ΝΚ κυττάρων, που οδηγεί στην έννοια της ρύθμισης του προστίμου διείσδυση της τροφοβλάστης.

Αιματολογικές αλλαγές και εγκυμοσύνη

Πολλές επαναλαμβανόμενες αποβολές χαρακτηρίζεται από ελαττωματικό πλακούντα και μικροθρόμβων στο αγγειακό σύστημα του πλακούντα. Επιπλέον, ορισμένες κληρονομικές διαταραχές που προδιαθέτουν τις γυναίκες σε φλεβική και / ή αρτηριακής θρόμβωσης που σχετίζονται με θρομβοφιλία αιτίες για την απώλεια της εγκυμοσύνης. Διάφορα στοιχεία των οδών και πήξης ινωδολυτικό είναι σημαντικές σε εμβρυϊκά εμφύτευση, διείσδυση της τροφοβλάστης και πλακούντα.Επειδή η σχέση μεταξύ ΑΠΛΑ επαναλαμβανόμενες αποβολές και έχει πλέον εδραιωθεί, το ενδιαφέρον έχει συγκεντρώσει στον πιθανό ρόλο των άλλων αιμοστατικών ανωμαλιών σε απώλεια της εγκυμοσύνης.

Κανονική εγκυμοσύνη σχετίζεται hypercoaguable κατάσταση

Στη φυσιολογική εγκυμοσύνη, υπάρχει αύξηση των επιπέδων της προπηκτικών παράγοντες, όπως οι παράγοντες VII, VIII, X και ινωδογόνου, το συντομότερο κύησης 12 εβδομάδων. Ωστόσο, αυτό thrombogenicity δεν αντισταθμίζεται από την αύξηση φυσικά αντιπηκτικά (π.χ., αντιθρομβίνη ΙΙΙ, πρωτεΐνες C και S). Στην πραγματικότητα, τα επίπεδα της πρωτεΐνης S μειώνονται κατά 40-50%, ενώ αντιθρομβίνης III και τα επίπεδα πρωτεΐνης C παραμένουν σταθερές.

Ινωδολυτική δραστηριότητα έχει επίσης μειωθεί, με σταδιακά αυξανόμενα επίπεδα του αναστολέα του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου-1 (PAI-1), που παράγεται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα, και αναστολέα του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου-2 (PAI-2), που παράγεται από την τροφοβλάστη, κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Τα αποτελέσματα του PAI-1 και PAI-2 εντοπίζεται στην επεμβατική τροφοβλάστη, η οποία φαινομενικά ρυθμίζεται σε κάποιο βαθμό από την ισορροπία μεταξύ των ενεργοποιητών του πλασμινογόνου και inactivators.

Ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και την αυξημένη παραγωγή της θρομβοξάνης, καθώς και μειωμένη ευαισθησία στις επιπτώσεις antiaggregation προστακυκλίνης, αυξάνει την prothrombic κατάσταση της εγκυμοσύνης. Ανακούφισης στις αρτηρίες και η συνακόλουθη στάση της ροής του φλεβικού αίματος ευνοεί την περαιτέρω πήξη.

Ουροκινάσης ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (UPA), η οποία δραστηριοποιείται γύρω από το χρόνο της εμφύτευσης, ενεργοποιεί την τοπική παραγωγή πλασμίνη, η οποία με τη σειρά του καταλύει την καταστροφή του εξωκυττάριου χώρου, διευκολύνοντας έτσι την εμφύτευση. uPA βρίσκεται επίσης στο μητρικό φλεβικών κόλπων, και, ως εκ τούτου, διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της βατότητας των καναλιών αυτών. Οι υποδοχείς uPA εκφράζεται επίσης σε πρώτο τρίμηνο ανθρώπινα κύτταρα τροφοβλάστης, για να περιορίσει εναπόθεση ινικής στα λαχνών χώρους.

Αλλαγές που σχετίζονται με μη φυσιολογική εγκυμοσύνη

Αδιάσειστα στοιχεία δείχνουν ότι οι γυναίκες με ιστορικό επαναλαμβανόμενων αποβολών είναι σε προπηκτικών κατάσταση ακόμα και όταν δεν είναι έγκυος.

Οι Ανώμαλη κυήσεις σχετίζονται με την παραγωγή ορισμένων παραγόντων (π.χ. κυτταροκίνες) που μπορεί να μετατρέψει μια thromboresistant ενδοθηλίου σε ένα που είναι πιο θρομβογένεσης. Ανώμαλη κυήσεων έχουν ανώμαλη κατανομή σε ινώδες χοριακών λαχνών που κάνουν ετερόλογη επαφή με μητρικό ιστό.Ενδοθηλιακά κύτταρα σε αυτούς τους τομείς φαίνεται να είναι ανεπαρκής σε θρομβίνη θρομβομοδουλίνης μονοπάτι αντιπηκτικό, καθιστώντας την περιοχή πιο επιρρεπή σε σχηματισμό θρόμβων. Ελαττωματική διείσδυση της τροφοβλάστης από τις σπειροειδείς αρτηρίες διαπιστώθηκε κατά τη πλακούντα-κρεβάτι βιοψίες που γίνονται σε γυναίκες μετά από μια αποβολή και σε εκείνους τους ασθενείς με προεκλαμψία ή ενδομήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης.

Μια μεγάλη μελέτη σε 116 γυναίκες με μη έγκυα επαναλαμβανόμενες αποβολές που βρέθηκαν αρνητικά για ΛΑΚ και ACLs έδειξε ότι το 64% είχαν τουλάχιστον 1 ανώμαλη ινωδόλυσης που σχετίζονται με αποτέλεσμα, συνήθως ένα υψηλό PAI-1 επίπεδο. Δεν βρέθηκαν ελαττώματα στην ομάδα ελέγχου, η οποία αποτελούνταν από 90 γόνιμες γυναίκες χωρίς ιστορικό αποβολών.

Το 1994, Patrassi και οι συνεργάτες του διαπίστωσαν ότι το 67% των ασθενών, ανεξάρτητα από το εάν ή όχι ήταν aCL θετικά, είχε ένα ελάττωμα σε ινωδολυτική μονοπάτι τους. ^[20]

Τα στοιχεία δείχνουν, επίσης, ότι μόλις πριν από μια αποβολή, υπάρχουν ελαττώματα σε αιμοστατική μεταβλητές. Το 1991, Tulppala και οι συνεργάτες του αποκάλυψαν ότι οι γυναίκες με ιστορικό επαναλαμβανόμενων αποβολών έχουν αφθονία παραγωγής θρομβοξάνης »της κύησης και σε μείωση της παραγωγής προστακυκλίνης σε 8-11 εβδομάδες 4-6 εβδομάδες κύησης, σε σύγκριση με τις γυναίκες χωρίς τέτοιο ιστορικό . ^[21] Αυτή η μετατόπιση του λόγου θρομβοξάνης προς προστακυκλίνης μπορεί να οδηγήσει σε vasospasms και συσσώρευση των αιμοπεταλίων, προκαλώντας μικροθρόμβων πλακούντα και νέκρωση. τα επίπεδα της πρωτεΐνης C και Α fibrinopeptide φαίνεται να μειώνεται λίγο πριν από μια αποβολή συμβεί, γεγονός που υποδηλώνει την ενεργοποίηση του καταρράκτη της πήξης.

Το 2005, μια ανασκόπηση της βιβλιογραφίας από τα προηγούμενα 10 χρόνια έδειξε ότι μόνο το 3 τύποι θρομβοφιλίας μπορεί να σχετίζεται με επαναλαμβανόμενες αποβολές: αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης, παράγοντα V Leiden ή APC αντίσταση (που συνδέεται με το δεύτερο τρίμηνο απώλεια), και τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα ( που σχετίζονται με το δεύτερο τρίμηνο απώλεια).^[22]

Οι περισσότερες μελέτες αναφέρουν ότι το 5-20% των γυναικών με επαναλαμβανόμενες αποβολές έχουν θετικά αποτελέσματα των δοκιμών για αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα. ^[23] Σε μια σειρά από 76 γυναίκες με αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα, το 50% των αποβολών συνέβη μετά το πρώτο τρίμηνο σε σύγκριση με το 10% γυναίκες χωρίς αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα.

Αντίσταση ενεργοποιημένης πρωτεΐνης C (παράγοντας V Leiden)

Παράγοντας V είναι ένας παράγοντας πήξης του αίματος που συνήθως διασπάται και αδρανοποιούνται από την ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C (APC). Ασθενείς με μια σημειακή μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί για την παραγωγή του παράγοντα V του μεταλλαγμένου παράγοντα V (που ονομάζεται παράγοντας V Leiden) που είναι ανθεκτική στην απενεργοποίηση από την APC, με αποτέλεσμα την αυξημένη παραγωγή της θρομβίνης και σε κατάσταση υπερπηκτικότητας. Αυτό το μεταλλαγμένο γονίδιο κληρονομείται με αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα και είναι η πιο κοινή αιτία της θρόμβωσης και οικογενειακό θρομβοφιλία, με επιπολασμό της τάξης του 3-5% στο γενικό πληθυσμό. Σε ασθενείς με ιστορικό φλεβικής θρόμβωσης, το ποσοστό επιπολασμού είναι τόσο υψηλό όπως 40%.

Σε φυσιολογικές κυήσεις, η APC αντίσταση μειώνεται με φυσικό τρόπο. Ωστόσο, οι γυναίκες με την αντίσταση στην APC, πριν από την εγκυμοσύνη τείνουν να έχουν μια ακόμα μεγαλύτερη αντίσταση.

Το 1995, Ράι και οι συνεργάτες αξιολόγησε 120 γυναίκες με ιστορικό επαναλαμβανόμενων αποβολών. Καμία από τις γυναίκες είχαν ιστορικό θρόμβωσης, ΛΑΚ, ή aCL αντισώματα. Ο επιπολασμός της αντίστασης APC ήταν υψηλότερη στις γυναίκες που είχαν στο δεύτερο τρίμηνο της αποβολής από ό, τι σε άτομα με απώλεια του πρώτου τριμήνου (20% έναντι 5,7%).

Ο καλύτερος τρόπος για την ανίχνευση της APC αντίσταση είναι τόσο πήξης με βάση ανάλυση και εξέταση DNA για να εντοπίσει την πραγματική μετάλλαξη.

Αναστολείς της πήξης

Λίγα δεδομένα υπάρχουν ελλείψεις αξιολόγηση της αντιθρομβίνης ΙΙΙ, πρωτεΐνης S ή της πρωτεΐνης C και την απώλεια της εγκυμοσύνης.

Ειδικές ελλείψεις, παράγοντας πήξης

Η ανεπάρκεια του παράγοντα XII (Hageman) συνδέεται τόσο με συστηματική και θρόμβωση πλακούντα, οδηγώντας σε επαναλαμβανόμενες αποβολές σε όσο το 22% των ασθενών που αξιολογήθηκαν στη μελέτη 1. Συνολικά, όμως, είναι περιορισμένα τα στοιχεία για την ανεπάρκεια του παράγοντα αυτού.

Διαταραχή του μεταβολισμού της ομοκυστεΐνης

Η ομοκυστεΐνη είναι ένα αμινοξύ που σχηματίζονται κατά τη μετατροπή της μεθειονίνης σε κυστεΐνη. Υπερομοκυστεϊναιμία, η οποία μπορεί να είναι συγγενείς ή επίκτητες, συνδέεται με θρόμβωση και πρόωρης καρδιαγγειακής νόσου. Η κατάσταση αυτή συνδέεται επίσης με την απώλεια της εγκυμοσύνης. Σε 1 μελέτη, το 21% των γυναικών με ιστορικό υψηλών επιπέδων ομοκυστεΐνης είχε καθ 'έξιν αποβολές. Το γονίδιο για την κληρονομική μορφή μεταδίδεται με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο μορφή. Η πιο κοινή μορφή απέκτησε οφείλεται σε ανεπάρκεια φυλλικού οξέος. Σε αυτούς τους ασθενείς, το φυλλικό οξύ βοηθά στην αντικατάσταση επίτευξη φυσιολογικών επιπέδων ομοκυστεΐνης μέσα σε λίγες ημέρες.

Η θεραπεία για διαταραχές της πήξης του αίματος

Ασπιρίνη

Χαμηλή δόση ασπιρίνης 60-150 mg / d αναστέλλει αμετάκλητα το ένζυμο κυκλοοξυγενάση των αιμοπεταλίων και των μακροφάγων. Το αποτέλεσμα αυτό οδηγεί σε αλλαγή του μεταβολισμού του αραχιδονικού οξέος προς την οδό της λιποξυγενάσης, με αποτέλεσμα την αναστολή της σύνθεσης θρομβοξάνης χωρίς να επηρεάζει την παραγωγή προστακυκλίνης. Τονώνει επίσης λευκοτριένια, τα οποία, με τη σειρά του, διεγείρουν την παραγωγή της IL-3, αποτελεί βασικό παράγοντα για την εμφύτευση και ανάπτυξη του πλακούντα.

Ηπαρίνη

Η ηπαρίνη αναστέλλει την πήξη του αίματος από 2 μηχανισμούς. Στις συμβατικές δόσεις, αυξάνει την ανασταλτική δράση της αντιθρομβίνης ΙΙΙ στην πήξη ενεργοποιημένων παραγόντων XII, XI, ΙΧ, Χ, και θρομβίνη. Σε υψηλές δόσεις, καταλύει την αδρανοποίηση της θρομβίνης με συμπαράγοντα της ηπαρίνης 2. Η ηπαρίνη δεν διαπερνούν τον πλακούντα? Ως εκ τούτου, κανένας κίνδυνος για το έμβρυο είναι παρόν. Χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνη (δηλαδή, Lovenox) δεν έχει μελετηθεί σε απώλεια κύησης, αλλά έχει βρεθεί να είναι εξίσου αποτελεσματικό με την ηπαρίνη σε άλλες εφαρμογές.

Ο πρωταρχικός δυσμενείς επιπτώσεις ηπαρίνης είναι οστεοπενία και θρομβοπενία.Η οστεοπενία εμφανίζεται όταν ηπαρίνη χρησιμοποιείται σε θεραπευτικές δόσεις για παρατεταμένες χρονικά διαστήματα, και αντιστρέφεται όταν διακόπτεται η ηπαρίνη. Θρομβοπενία, από την άλλη πλευρά, μπορεί να εμφανιστεί μέσα σε λίγες εβδομάδες από την έναρξη ακόμη χαμηλή προφυλακτική δόση ηπαρίνης, οπότε τα επίπεδα των αιμοπεταλίων θα πρέπει να ελέγχεται τακτικά σε ασθενείς με ηπαρίνη.

Οι ασθενείς με πρώιμη απώλεια κύησης και έξιν αποβολές χρειάζονται εκπαίδευση και υποστήριξη από το γιατρό τους. Πολλές αντιπαραθέσεις ως προς το αν η παρέμβαση πρέπει να πραγματοποιείται με βάση μια ύποπτη αιτία λόγω της λείπει επιστημονική απόδειξη του θεραπευτικού αποτελέσματος σε πολλούς τομείς. Ωστόσο, είναι μερικές συστάσεις για την αξιολόγηση και τη διαχείριση βασίζεται στις τρέχουσες πρακτικές που αναφέρονται παρακάτω.

• Γενετικά αίτια

  • Εκτελέστε καρυότυπος των γονέων με οικογενειακό ή προσωπικό ιστορικό γενετικών ανωμαλιών.
  • Εκτελέστε καρυότυπο των abortus σε επαναλαμβανόμενες περιπτώσεις.
  • Παροχή γενετική συμβουλευτική για οικογένειες με καθ'έξιν ή οικογενειακό ιστορικό γενετικών ασθενειών.
  • Σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο για επαναλαμβανόμενες, χρωμοσωμικές ανωμαλίες έμβρυο, να συζητήσουν τις επιλογές της έκδοσης, την δωρεά γαμετών, και προεμφυτευτική γενετική διάγνωση.
• Αίτια ανοσολογική

  • Εκτελέστε ΑΠΛΑ δοκιμές εάν ενδείκνυται.
  • Εάν τα αυξημένα επίπεδα ΑΠΛΑ, παροχής συμβουλών με αιματολόγος και ένας ειδικός στη μητρική Fetal Medicine συνιστάται.
  • Η ασπιρίνη και ηπαρίνη μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με ΕΣΠ.
• Ανατομικά αίτια

  • Απεικόνισης μπορεί να περιλαμβάνουν υστεροσαλπιγγογραφία, υστεροσκόπηση, υπερηχογράφημα, και / ή μαγνητική τομογραφία.
  • Χειρουργική διόρθωση μπορεί να απαιτηθεί.
• Λοιμώδη αίτια

  • Τραχήλου της μήτρας καλλιέργειες πρέπει να ληφθούν κατά την αξιολόγηση της υπογονιμότητας.
  • Εμπειρική αντιβιοτικά θα πρέπει να δοθεί πριν την επεμβατική εξέταση, όπως HSG.
• Περιβαλλοντικές αιτίες - Ενθάρρυνση της ζωής αλλαγές και την παροχή συμβουλών για να προληφθούν τα ανοίγματα.
• Παράγοντες του ενδοκρινικού συστήματος - Εκτέλεση του θυρεοειδούς ορμόνης (TSH), ελέγχου σε ασθενείς με συμπτώματα.
• Θρομβοφιλικές διαταραχές - ασπιρίνη και ηπαρίνη θεραπεία μπορεί να δοθεί για την αποδεδειγμένη διαγνώσεις.